FARMACOLOGIA CLINICA
Il colesterolo è il principale e probabilmente l’unico precursore degli acidi biliari. Durante la normale digestione, gli acidi biliari vengono secreti attraverso la biledal fegato e dalla cistifellea nell’intestino. Gli acidi biliari emulsionano ilmateriali grassi e lipidici presenti negli alimenti, facilitando così l’assorbimento. Un majorportion degli acidi biliari secernuti è riassorbito dall’andresturned degli intestini via la circolazione portale al fegato, così completando il ciclo di theenterohepatic., Solo piccole quantità di acidi biliari si trovano in normalesiero.
Il colestipolo cloridrato lega gli acidi biliari nelintestino formando un complesso che viene escreto nelle feci. Questa azione non sistematica si traduce in una parziale rimozione degli acidi biliari dalla circolazione enteroepatica, impedendo il loro riassorbimento. Poiché il cloridrato di colestipolo è una resina a scambio anionico, gli anioni di cloruro della resina possono essere sostituiti da altri anioni, di solito quelli con una maggiore affinità per la resina rispetto allo ion cloruro.
Il cloridrato di colestipolo è idrofilo, ma isvirtually insolubile in acqua (99.,75%) e non è idrolizzato dagli enzimi digestivi. Il polimero ad alto peso molecolare contenuto in colestipol hydrochlorideapparentemente non viene assorbito. Nell’uomo, meno dello 0,17% di una singola dose di cloridrato 14Clabeledcolestipol viene escreto nelle urine quando somministrato dopo 60 giorni di dosaggio di 20 grammi di cloridrato di colestipol al giorno.
L’aumentata perdita fecale di acidi biliari dovuta alla somministrazione di colestipolidrocloruro porta ad un aumento dell’ossidazione degli acidi tobili del colesterolo., Ciò si traduce in un aumento del numero di recettori a bassa densitilipoproteina (LDL), aumento dell’assorbimento epatico di LDL e diminuzione dei livelli sierici di lipoproteina beta o LDL e diminuzione dei livelli sierici di colesterolo. Sebbene il colestipolo cloridrato produca un aumento dell’epaticosintesi del colesterolo nell’uomo, i livelli di colesterolo nel siero diminuiscono.
Ci sono prove che dimostrano che questo calo del colesteroloè secondario ad un aumento del tasso di clearance delle lipoproteine ricche di colesterolo (beta o lipoproteine a bassa densità) dal plasma., I livelli sierici di trigliceridi possono aumentare o rimanere invariati nei pazienti trattati con colestipolo cloridrato.
Il calo dei livelli sierici di colesterolo con il trattamento con colestipolidrocloruro è generalmente evidente di un mese. Quando il colestipolidrocloruro viene interrotto, i livelli di colesterolo sierico di solito ritornano a livelli di baselina entro un mese. Le determinazioni periodiche dei livelli di colesterolo nel siero come delineato nelle linee guida del National Cholesterol Education Program (NCEP), dovrebbero essere fatte per confermare una risposta iniziale e a lungo termine favorevole1.,
In una grande, controllato con placebo, multiclinic studio, theLRC-CPPT2, normocolesterolemici soggetti trattati con colestiramina,una di acidi biliari sequestrante con un meccanismo di azione e un effetto sul serumcholesterol simile a quella di colestipolo cloridrato, aveva riduzioni intotal e LDL-C. Oltre i 7 anni del periodo di studio la colestiramina groupexperienced un 19% di riduzione (rispetto all’incidenza nel gruppo trattato con placebo) nel combinato tasso di malattia coronarica (CHD) morte plus infarto miocardico non fatale (incidenza cumulativa del 7% colestiramina e l ‘ 8,6% con placebo)., I soggetti inclusi nello studio erano uomini di mezza età (di età compresa tra 35 e 59 anni)con livelli sierici di colesterolo superiori a 265 mg/dL, C-LDL superiori a 175 mg/dL con una dieta ipocolesterolemizzante moderata e nessuna storia di malattie cardiache. Non è chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati ad altri segmenti della popolazione ipercolesterolemica non studiati.
Il trattamento con colestipolo determina un aumento significativo della lipoproteina LpAI., Lipoproteina LpAI è una delle due particelle majorlipoproteina all’interno della lipoproteina ad alta densità (HDL) densità range3,ed è stato dimostrato in coltura cellulare per promuovere efflusso di colesterolo o removalfrom cells4. Sebbene il significato di questa scoperta non sia stato stabilito negli studi clinici, l’elevazione della particella lipoproteina LpAI all’interno della frazione HDL è coerente con un effetto antiatherogenico del cloridrato di colestipolo, anche se si osservano piccoli cambiamenti in HDLcolesterolo (HDL-C).,
In pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote che non hanno ottenuto una risposta ottimale al colestipolidrocloruro da solo in dosi massime, la combinazione di colestipolidrocloruro e acido nicotinico ha dimostrato di abbassare ulteriormente i valori di sierocolesterolo, trigliceridi e colesterolo LDL (LDL-C). Contemporaneamente, i valori di HDL-C sono aumentati in modo significativo. In molti di questi pazienti è possibilenormalizzare i valori lipidici sierici.,5-7
Prove preliminari suggeriscono che ileffetti di abbassamento del colesterolo della lovastatina e del sequestrante degli acidi biliari,colestipolo cloridrato, sono additivi.
L’effetto della terapia intensiva ipolipemizzante dell’aterosclerosi oncoronarica è stato valutato mediante arteriografia in pazienti iperlipidemici. In questi studi clinici randomizzati e controllati, i pazienti sono stati trattati per due o quattro anni con misure convenzionali (dieta, placebo o in alcuni casi resina a basse dosi) o con terapia di combinazione intensiva utilizzando granuli di dieta e COLESTID più acido nicotinico o lovastatina., Rispetto alle misure convenzionali, la terapia combinata ipolipemizzante intensiva ha significativamente ridotto la frequenza di progressione e aumentato la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche in pazienti con o a rischio di malattia coronarica.8-11
1. Riassunto del secondo rapporto del National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269(23):3015– 3023.
2., Lipid Metabolism-Atherogenesis Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, MD: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I. Riduzione dell’incidenza di cardiopatia CoronAricala malattia. JAMA 1984; 251: 351-364.
5. Kane JP, et al. Normalizzazione dei livelli di lipoproteine a bassa densità nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote con un regime farmacologico combinato. N Ingl. J. Med. 1981; 304:251–258.
6. Il DOTTOR Illingworth, et al. Colestipolo più acido nicotinico nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare eterozigote. Lancet 1981;1: 296-298.
7. Kuo PT, et al., Iperlipoproteinemia familiare di tipo II con malattia coronarica: Effetto della dieta-colestipolo-acido nicotinicotrattamento. Petto 1981; 79:286-291.
8. Blankenhorn DH, et al. Effetti benefici della terapia combinata Colestipolo-niacina sull’aterosclerosi coronarica e sugli innesti di bypass venoso coronarico. JAMA 1987; 257 (23): 3233-3240.
10. Brown G. et al. Regressione della malattia coronarica a seguito di terapia intensiva ipolipemizzante negli uomini con alti livelli diapolipoproteina B. N. Engl. J. Med. 1990; 323:1289–1298.
11. Kane JP, et al., Regressione dell’aterosclerosi coronarica durante il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare con regimi farmacologici combinati. JAMA 1990; 264: 3007-3012.
