farmacología clínica
mecanismo de acción
Venofer es un complejo acuoso de hierro polinuclear(III)-hidróxido en sacarosa. Tras la administración intravenosa, el Venofer se disociaen hierro y sacarosa y el hierro se transporta como un complejo contransferrina a las células diana, incluidas las células precursoras eritroides. El hierro enlas células precursoras se incorpora a la hemoglobina a medida que las células maduran en las células sanguíneas.,
FARMACODINAMIA
tras la administración intravenosa, Venofer se disociaen hierro y sacarosa. En 22 pacientes sometidos a hemodiálisis y recibiendo tratamiento con eritropoyetina (eritropoyetina humana recombinante) tratados con sacarosa de hierro que contenía 100 mg de hierro, tres veces por semana durante tres semanas, se produjeron aumentos significativos del hierro y la ferritina séricos y disminuciones significativas de la capacidad total de unión al hierro cuatro semanas después del inicio del tratamiento con sacarosa de hierro.,
farmacocinética
en adultos sanos a los que se administraron dosis intravenosas de Venofer, su componente de hierro mostró una cinética de primer orden con una eliminación de media vida de 6 h, un aclaramiento total de 1,2 L / h y un volumen aparente de distribución en estado estacionario de 7,9 L. El componente de hierro pareció distribuirse principalmente en sangre y, en cierta medida, en líquido extravascular., Un estudio que evaluó el Venoferco que contiene 100 mg de hierro marcado con 52Fe / 59fe en pacientes con deficiencia de hierro mostró que una cantidad significativa del hierro administrado se distribuye al hígado, bazo y médula ósea y que la médula ósea es un compartimento de retención de hierro reversible.
Después de la administración intravenosa de Venofer, la ironsucrosa se disocia en hierro y sacarosa. El componente de sacarosa se elimina principalmente por excreción urinaria., En un estudio en el que se evaluó una dosis única intravenosa de Venofer que contenía 1.510 mg de sacarosa y 100 mg de ironina en 12 adultos sanos (9 mujeres, 3 hombres: rango de edad de 32 a 52 años), el 68,3% de la sacarosa se eliminó en la orina en 4 h y el 75,4% en 24 h. también se eliminó algo de hierro en la orina. Ni los niveles de transferrina ni los de los receptores de transferrina cambiaron inmediatamente después de la administración de la dosis., En este estudio y en otro estudio en el que se evaluó una dosis intravenosa única de sacarosa de hierro que contenía de 500 a 700 mg de hierro en 26 pacientes con anemia en tratamiento con eritropoyetina (23 mujeres,3 hombres; rango de edad de 16 a 60 años), aproximadamente el 5% del hierro se eliminó inurina en 24 h en cada nivel de dosis. No se han estudiado los efectos de la edad y el sexo sobre la farmacocinética de Venofer.,
farmacocinética en pacientes pediátricos
en un estudio farmacocinético de dosis única de Venofer, los pacientes con DDC-ERC de 12 a 16 años (N=11) recibieron dosis intravenosas en bolo de Venofer de 7 mg / kg (máximo 200 mg) administradas durante 5 minutos. Tras una dosis única de Venofer, la semivida del hierro sérico total fue de 8 horas. Los valores medios de Cmax y AUC fueron 8545 µg/dL y 31305 HR•µg / dL, respectivamente, que fueron 1,42 y 1,67 veces superiores a los valores de Cmax y AUC ajustados a la dosis en adultos.
Venofer no es dializable a través de las membranas de diálisis de alto flujo CA210 (Baxter) o Fresenius F80A., En los estudios in vitro, la cantidad de sacarosa de hierro en el líquido dializado fue inferior a los niveles de detección del ensayo (menos de 2 partes por millón).
estudios clínicos
resumen de los estudios clínicos
se realizaron cinco ensayos clínicos con 647 pacientes adultos y un ensayo clínico con 131 pacientes pediátricos para evaluar la seguridad y la eficacia de Venofer.,
estudio a: Enfermedad Renal Crónica dependiente de hemodiálisis
el estudio a fue un estudio multicéntrico, abierto y controlado históricamente en 101 pacientes con enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis (HDD-CKD) (77 pacientes con tratamiento Venofer y 24 en el grupo de control histórico) con deficiencicianemia de hierro. Los criterios de elegibilidad para el tratamiento con Venofer incluyeron pacientes sometidos a hemodiálisis crónica, que recibieron eritropoyetina, nivel de hemoglobina entre 8,0 y 11,0 g/dL, saturación de transferrina < 20% y ferritina sérica < 300 ng/mL., La edad media de los pacientes fue de 65 años con un rango de edad de 31 a 85 años. De los 77 pacientes, 44 (57%) eran hombres y 33 (43%) eran mujeres.
Venofer 100 mg se administró en 10 sesiones consecutivasdiálisis como inyección lenta o infusión lenta. La población de control histórico estaba formada por 24 pacientes con niveles similares de ferritina a pacientes tratados con Venofer, que no recibían hierro intravenoso durante al menos 2 semanas y que habían recibido tratamiento con eritropoyetina con hematocrito con un promedio de 31 a 36 durante al menos dos meses antes de la entrada en el estudio., La edad media de los pacientes en el grupo de control histórico fue de 56 años, con un rango de edad de 29 a 80 años.La edad de los pacientes y los niveles séricos de ferritina fueron similares entre el tratamiento y los pacientes de control histórico.
Los pacientes de la población tratada con Venofer mostraron un mayor aumento de hemoglobina y hematocrito que los pacientes de la población de control histórico. Véase El Cuadro 2.
Tabla 2: Los cambios desde el valor basal en la hemoglobina y el hematocrito
la ferritina sérica aumentó al final del estudio de baselina en la población tratada con Venofer (165,3 ± 24.,2 ng/mL) en comparación con la población control histórica (-27,6 ± 9,5 ng / mL). La saturación de transferrina también aumentó al final del estudio desde el valor basal en la población tratada con Venofer(8,8 ± 1,6%) en comparación con esta población control histórica (-5,1 ± 4,3%).
Estudio B: enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis (HDD-CKD)
El Estudio B fue un estudio multicéntrico, Abierto de Venofer en 23 pacientes con deficiencia de hierro y HDDCKD que habían interrumpido el tratamiento con irondextran debido a intolerancia. Por lo demás, los criterios de elegibilidad eran idénticos para el estudio A., La edad media de los pacientes en este estudio fue de 53 años, con edades comprendidas entre 21 y 79 años. De los 23 pacientes incluidos en el estudio, 10 (44%)eran hombres y 13 (56%) eran mujeres.
estudio C: enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis (HDD-CKD)
el estudio C fue un estudio multicéntrico, abierto en pacientes con HDD-CKD. Este estudio incluyó pacientes con hemoglobina ≤ 10 g/dL, saturación de transferrina aserum ≤ 20% y ferritina sérica ≤ 200ng / mL, que estaban en hemodiálisis de mantenimiento 2 a 3 veces por semana., La edad promedio de los pacientes incluidos en este estudio fue de 41 años, con edades comprendidas entre 16 y 70 años. De los 130 pacientes evaluados para la eficacia en este estudio, 68(52%) eran hombres y 62 (48%) eran mujeres. El cuarenta y ocho por ciento de los pacientes habían sido previamente tratados con hierro oral. Los criterios de exclusión fueron similares a los de los estudios a y B. Venofer se administró en dosis de 100 mg durante las sesiones de diálisis secuenciales hasta que se administró una dosis total predeterminada (calculada) de Iron. Se administró una dosis de 50 mg (2,5 mL) a los pacientes dentro de las dos semanas de entrada en el estudio como dosis de prueba., Veintisiete pacientes (20%) estaban recibiendo tratamiento con eritropoyetina al inicio del estudio y continuaron recibiendo la misma dosis de eritropoyetina durante todo el estudio.
la población por intención de tratar modificada (mITT) constó de 131 pacientes. En la semana 2 del período de observación se observaron aumentos de la hemoglobina Media (1,7 g/dL), hematocrito (5%), ferritina sérica (434,6 ng/mL) y saturación de transferencia sérica(14%) con respecto al valor basal, y estos valores siguieron aumentando en la semana 4 del período de observación.,
el estudio D: enfermedad renal crónica dependiente de diálisis (NDD-ERC)
El Estudio D (NCT00236977) fue un estudio aleatorizado, abierto,multicéntrico, controlado con comparador activo de la seguridad y eficacia de ironversus Venofer oral en pacientes con NDD-ERC con o sin tratamiento con eritropoyetina.El tratamiento con eritropoyetina se mantuvo estable durante 8 semanas antes de la aleatorización. En el estudio 188 pacientes con DDN-ERC, hemoglobina ≤ 11.,0 g/dL, transferrinsaturación ≤ 25%, ferritina ≤ 300 ng / mL se aleatorizaron para recibir hierro oral (325 mg de sulfato ferroso tres veces al día durante 56 días); o Venofer(200 mg durante 2 a 5 minutos 5 veces dentro de 14 días o dos perfusiones de 500 mg el día 1 y el día 14, administradas durante 3,5 a 4 horas). La edad media de los 91 pacientes tratados en el grupo de Venofer fue de 61,6 años (intervalo de 25 a 86 años) y de 64 años (intervalo de 21 a 86 años) para los 91 pacientes del grupo del hierro oral.,
el ensayo e: enfermedad renal crónica dependiente de la diálisis Peritoneal (PDD-CKD)
El ensayo e (NCT00236938) fue un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en el que se comparó a pacientes con PDDCKD que recibían eritropoyetina y hierro intravenoso con pacientes con PDD-CKD que recibían eritropoyetina sin suplementos de hierro. Los pacientes con DP-ERC, eritropoyetina estable durante 8 semanas, hemoglobina ≤ 11,5 g/dL, TSAT ≤ 25%, ferritina ≤ 500 ng/mL fueron aleatorizados para recibir No hierro o Venofer (300 mg en 250 ml 0,9% NaCl durante 1,5 horas en el día 1 y 15 y 400 mg en 250 mL 0,9% NaCl sobre 2.,5 horas el día 29). La edad media de los 75 pacientes tratados en el grupo Venofer / eritropoyeting fue de 51,9 años (intervalo de 21 a 81 años) frente a 52,8 años (intervalo de 23 a 77 años) para 46 pacientes en el grupo de eritropoyetina sola.
Los pacientes del grupo de Venofer/eritropoyetina presentaron un cambio medio estadísticamente significativamente mayor desde el valor basal hasta el valor de hemoglobina elevado (1,3 g/dL), en comparación con los sujetos que recibieron eritropoyetina sola(0,6 g/dL) (p < 0,01). Una mayor proporción de sujetos tratados con Venofer / eritropoyetina (59.,1 %) tuvieron un aumento de la hemoglobina ≥ 1 g/dL en cualquier momento durante el estudio en comparación con los sujetos que recibieron eritropoyetina únicamente (33,3%).
estudio F: dosificación del tratamiento de mantenimiento con hierro en pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores con enfermedad renal crónica
el estudio F (NCT00239642) fue un estudio aleatorizado, abierto y de rango de dosis para el tratamiento de mantenimiento con hierro en pacientes pediátricos con ERC dependiente o no dependiente de diálisis que recibían tratamiento con eritropoyetina estable.El estudio aleatorizó a los pacientes a una de tres dosis de Venofer (0,5 mg/kg, 1 mg/kgor 2 mg/kg)., La Edad Media fue de 13 años (Rango de 2 a 20 años). Más del 70% de los pacientes tenían 12 años o más en los tres grupos. Había 84 hombres y 61 hombres. Alrededor del 60% de los pacientes se sometieron a hemodiálisis y el 25% a diálisis peritoneal en los tres grupos de dosis. Al inicio, la media de la hemoglobina era de 12 g/dL, la media de TSAT era del 33% y la media de ferritina era de 300 ng/mL.Los pacientes con HDD-CKD recibieron Venofer una vez cada dos semanas durante 6 dosis.Los pacientes con PDD-CKD o NDDCKD recibieron Venofer una vez cada 4 semanas para 3 dosis., Entre 131 pacientes evaluables con dosis estables de eritropoyetina, la proporción de pacientes que mantuvieron la hemoglobina entre 10,5 g/dL y 14,0 g/dL durante el periodo de tratamiento de 12 semanas fue del 58,7%, 46,7% y 45,0% en los grupos de Venofer 0,5 mg/kg, 1 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente. No se ha demostrado una relación dosis-respuesta.
