Descripción general de los medicamentos antidiabéticos orales
sulfonilureas
Las sulfonilureas (SUs) son los medicamentos más antiguos y más utilizados para el tratamiento de la DMT2., Aunque el tratamiento con SU reduce eficazmente las concentraciones de glucosa en sangre (disminución media de la GPA de 2-4 mmol/l, acompañada de una disminución de la HbA1c del 1-2%) estimulando la secreción de insulina de las células β, el tratamiento con SUs Se asocia con una disminución lineal progresiva de la función de las células β. La incapacidad Eventual de mantener el control glucémico refleja un estadio avanzado de insuficiencia de células β., La hipoglucemia es el evento adverso más común y más grave asociado a la terapia de SU, principalmente debido a que la liberación de insulina se inicia incluso cuando las concentraciones de glucosa están por debajo del umbral normal para la liberación normal de insulina estimulada por glucosa fisiológica. El aumento de peso, considerado como un efecto de clase del SUs, se cree que resulta de un efecto anabólico del aumento de la concentración de insulina., Debido a la disminución de la eficacia del SUs con el tiempo y una disminución asociada en la reserva secretora de insulina, la terapia combinada Se ha centrado principalmente en Agregar medicamentos sensibilizantes a la insulina, incluyendo metformina y tiazolidindionas.
inhibidores de α-glucosidasa
Los inhibidores de α-glucosa, incluida la acarbosa, son inhibidores competitivos de Las α-glucosidasas intestinales unidas a membrana que hidrolizan oligosacáridos, trisacáridos y disacáridos a glucosa y otros monosacáridos en el intestino delgado y, por lo tanto, retrasan la absorción de glucosa postprandial., Estos fármacos están disponibles como tratamiento de primera línea en pacientes con concentraciones basales de glucosa ligeramente elevadas e hiperglucemia postprandial marcada (disminución promedio de HbA1c de 0,5–1%). Derosa et al. demostrado que tanto la repaglinida y la acarbosa tuvo un efecto similar en la reducción de los niveles de glucosa postprandial (-14.9%, p < 0.05; -16.2%, p < 0.05; ambas vs basal, respectivamente)., Un metanálisis de siete estudios principales sobre el uso de acarbosa en el tratamiento de la diabetes indicó que el tratamiento con acarbosa se asoció con una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular del 35% a través de la disminución del estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia postprandial. En un análisis a nivel nacional del riesgo de muerte cardiovascular según los diferentes fármacos hipoglucemiantes utilizados en monoterapia, se concluyó que, en cuanto al perfil cardiovascular, la acarbosa, la repaglinida y la gliclazida eran tan seguras como la metformina, mientras que otros SUs se asociaban a mayor riesgo., El uso de inhibidores de la α-glucosidasa en combinación con SUs, metformina o insulina puede mejorar el control glucémico. A pesar de su buen historial de seguridad, la limitada tolerabilidad gastrointestinal ha restringido sustancialmente su uso. los inhibidores de la α-glucosidasa se usan más comúnmente en Europa y Japón que en los Estados Unidos.
Glinidas
meglitinidas como repaglinida y nateglinida son liberadores prandiales de insulina que estimulan la secreción rápida de insulina., Repaglinida (NovoNorm®, Prandin®, GlucoNorm®) es el primer secretagog de insulina clínicamente disponible que mejora específicamente la respuesta de insulina prandial de fase temprana al aumentar la sensibilidad de las células β a niveles elevados de glucosa, produciendo una mayor liberación de insulina en condiciones hiperglucémicas. En este sentido, se ha demostrado in vitro que la repaglinida es cinco veces más potente que la glibenclamida para estimular la secreción de insulina, observándose una estimulación de la mitad del máximo a 40 y 200 nmol / l, respectivamente., Repaglinida se toma por vía oral inmediatamente antes de una comida y se ha demostrado que reduce particularmente la hiperglucemia postprandial. Los liberadores de insulina de acción rápida pueden ser adecuados para estilos de vida donde las comidas son impredecibles o se pierden. El menor riesgo de hipoglucemia hace que estos agentes sean una opción atractiva para algunos pacientes ancianos, en particular cuando otros agentes pueden estar contraindicados. Se ha demostrado que repaglinida se asocia con un 60% menos de episodios hipoglucémicos en comparación con una SU de segunda generación., Esto podría estar relacionado con un hallazgo in vitro de que la repaglinida aumenta la liberación de insulina de las células β solo en presencia de glucosa (como se observa en presencia de 5 y 10 mmol/l de glucosa), mientras que la glibenclamida estimula la secreción de insulina en ausencia de glucosa.
Tiazolidindionas
Las tiazolidindionas son medicamentos sensibilizantes a la insulina que mejoran la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo a través de la regulación génica. Estos agentes aumentan la captación de glucosa a través del transportador de glucosa-4 en el músculo esquelético y reducen las tasas de gluconeogénesis en el hígado., Las reducciones en la concentración plasmática de insulina y la disminución de los triglicéridos circulantes son mecanismos indirectos adicionales que pueden ayudar a mejorar la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo. También se sabe que las tiazolidindionas mejoran la función de las células β y reducen la resistencia a la insulina; sin embargo, están asociadas con el aumento de peso y pueden causar edema periférico.
biguanidas
metformina, una biguanida que actúa directamente contra la resistencia a la insulina, se considera un fármaco sensibilizante a la insulina y se considera una piedra angular en el tratamiento de la DMT2., Las formulaciones disponibles incluyen Glucophage®, Glucophage XR®, Riomet®, Fortamet®, Glumetza®, Obimet®, Dianben®, Diabex® y Diaformin®. Debido a su seguridad y eficacia, la metformina es la piedra angular de la monoterapia, y las directrices conjuntas de la AACE y la ECA recomiendan que la metformina se inicie como monoterapia de primera línea a menos que coexista una contraindicación como enfermedad renal, enfermedad hepática, intolerancia gastrointestinal o riesgo de acidosis láctica.,
a pesar de ser la ADO más utilizada en el mundo, la metformina puede alcanzar una meseta de efectividad debido a la insuficiencia progresiva de células β. Metformina sólo es eficaz cuando hay suficiente insulina endógena o exógena y, debido a esto, los pacientes son incapaces de mantener un estricto control glucémico a medida que avanza su enfermedad.
La metformina también forma la piedra angular de la terapia dual y se usa ampliamente en combinación con varias clases de ados., La seguridad y eficacia de SU más metformina, una combinación prescrita comúnmente, está bien documentada. La metformina está disponible en combinación con los siguientes agentes: rosiglitazona (Avandamet®), pioglitazona (Actoplus Met®), glipizida (Metaglip®), glibenclamida (Glucovance®), sitagliptina (Janumet®) y repaglinida (PrandiMet®). Las formulaciones genéricas de metformina / glipizida y Metformina / Glibenclamida también están disponibles. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona de Teva ha recibido la aprobación provisional de la FDA de los Estados Unidos y se espera que llegue al mercado a principios de 2012.,
los resultados de los estudios que investigaron la asociación entre la terapia combinada con metformina y SUs y el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad han sido contradictorios. Mientras que algunos estudios han reportado un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y enfermedades cardiovasculares, otros no han reportado ninguna asociación. En un metaanálisis reciente, Rao et al. han demostrado que la terapia combinada con metformina y SUs aumentó significativamente el riesgo relativo de hospitalización o mortalidad cardiovascular (acontecimientos mortales y no mortales)., Sin embargo, no hubo efectos estadísticamente significativos de la terapia combinada sobre la mortalidad por enfermedad cardiovascular o por cualquier causa.
Lund et al. han demostrado que metformina fue más eficaz en la reducción de biomarcadores seleccionados de inflamación y disfunción endotelial en comparación con repaglinida a pesar de proporcionar un control glucémico similar. Los cambios favorables en los marcadores de la enfermedad cardiovascular (TNF-a, PAI-1-ag, T-PA-ag, vWf, sICAM-1 y se-selectina, frecuencia cardíaca y albúmina Amadori) sugieren que la terapia combinada con repaglinida y metformina puede tener efectos beneficiosos., A pesar del hallazgo aún inexplicable de aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes aleatorizados para recibir metformina más SUs versus SUs solo, los datos retrospectivos publicados por Monami et al. demostrar que, después de ajustar los factores de confusión conocidos relacionados con la gravedad de la enfermedad y la comorbilidad, la glibenclamida en combinación con metformina se asoció con una mortalidad más alta en comparación con repaglinida u otra insulina secretagog en combinación con metformina., Aunque este sigue siendo un aspecto importante y actualmente poco conocido de la terapia combinada, es importante evaluar el beneficio frente al riesgo antes de tomar decisiones de tratamiento.
inhibidores de la Dipeptidil peptidasa IV
Los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) suprimen la degradación de una variedad de péptidos bioactivos, incluido el péptido similar al glucagón-1, lo que conduce a una mejora de su acción. Los inhibidores de la DPP-IV son medicamentos administrados por vía oral con un efecto significativo en la tolerancia a la glucosa y una mejora duradera de la HbA1c., Varios fármacos se encuentran en diferentes etapas de desarrollo clínico. La sitagliptina fue aprobada por la FDA en 2006 como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con DMT2. En 2007 se aprobó una combinación de sitagliptina y metformina, que también está indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con DMT2, cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina sea apropiado. Los inhibidores de la DPP-IV son neutros en cuanto al peso y bien tolerados.
