FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Venofer este o soluție apoasă complex de poli-nucleare de fier(III)-hidroxid de zaharoză. După administrarea intravenoasă, Venofer isdissociated în fier și zaharoză și de fier este transportat ca un complex withtransferrin pentru a viza celulele, inclusiv celulele precursoare eritroide. Fierul din celulele precursoare este încorporat în hemoglobină, pe măsură ce celulele se maturizează în celulele sanguine.,
Farmacodinamie
după administrarea intravenoasă, Venofer este divizat în fier și zaharoză. La 22 de pacienți hemodializați andreceiving eritropoietină (eritropoietină umană recombinantă) terapia treatedwith fier de zahăr conțin 100 mg de fier, de trei ori pe săptămână pentru threeweeks, creșteri semnificative de fier seric și feritina serică și significantdecreases în fier total capacitate de legare a avut loc la patru săptămâni de la theinitiation de fier zaharoză tratament.,
Farmacocinetica
La adulți sănătoși administrat intravenos doze ofVenofer, fier de componente expuse cinetica de prim ordin, cu o eliminationhalf-viata de 6 ore, clearance-ul total de 1.2 L/h, iar la starea de echilibru, volumul aparent ofdistribution de 7,9 L. fier componentă a apărut pentru a distribui în principal inblood și într-o măsură în lichidul extravascular., Un studiu de evaluare Venofercontaining 100 mg de fier etichetate cu 52Fe/59Fe la pacienții cu irondeficiency a arătat că o cantitate semnificativă de fier administrate isdistributed la ficat, splină și măduva osoasă și care măduva osoasă este anirreversible fier capcane compartiment.după administrarea intravenoasă de Venofer, ironsucroza este disociată în fier și zaharoză. Componenta zaharoză esteeliminată în principal prin excreție urinară., Într-un studiu de evaluare un singleintravenous doza de Venofer conțin 1,510 mg zahăr și 100 mg si impodobindu-si 12 adulți sănătoși (9 femei, 3 bărbați: vârsta 32-52), 68,3% din thesucrose a fost eliminată în urină în 4 ore și 75,4% în 24 h. Unele fier a fost alsoeliminated în urină. Nici nivelul receptorului transferinei, nici al transferineischimbat imediat după administrarea dozei., În acest studiu și anotherstudy evaluează o singură doză intravenoasă de fier conțin zaharoză 500 to700 mg de fier în 26 de pacienți cu anemie la terapia cu eritropoietină (23 de sex feminin,3 de sex masculin; intervalul de vârstă de la 16 la 60 de ani), aproximativ 5% din fier a fost eliminat inurine în 24 h la fiecare nivel de doză. Efectele vârstei și sexului asuprafarmacocinetica Venofer nu au fost studiate.,
Farmacocinetica La copii și adolescenți
Într-o doză unică PK studiu de Venofer, pacienții withNDD-BCR cu vârste cuprinse între 12 si 16 ani (N=11) au primit intravenos în bolus cu doze de Venofer la 7mg/kg (maxim 200 mg), administrată timp de 5 minute. După o singură doză de Venofer, timpul de înjumătățire plasmatică a fierului seric total a fost de 8 ore. Valoarea medie a Cmax și AUCvalues au fost 8545 µg/dL și 31305 hr•µg/dL, respectiv, care were1.42 – si 1.67 ori mai mare decât doza pentru adulți valorile Cmax și ASC.Venofer nu este dializabil prin membrane de dializă cu Flux înalt CA210 (Baxter) sau Fresenius F80A., În studiile in vitro, cantitatea de zaharoză de fier din lichidul dializat a fost sub nivelurile de detecție a testului (mai puțin de 2 părți per milion).pentru evaluarea siguranței și eficacității Venofer au fost efectuate cinci studii clinice care au implicat 647 pacienți adulți și un studiu clinic care a implicat 131 pacienți pediatrici.,studiul A a fost un studiu multicentric, deschis, controlat istoric la 101 pacienți cu HDD-CKD (77 pacienți cu tratament cu Venofer și 24 în grupul de control istoric) cu deficit de fier. Criterii de eligibilitate pentru Venofer tratamentul a inclus pacienți undergoingchronic hemodializă, cărora li se administrează nivelul hemoglobinei între 8,0-11,0 g/dL, o saturație a transferinei < 20%, și feritină serică < 300ng/mL., Vârsta medie a pacienților a fost de 65 de ani, cu vârsta cuprinsă între 31 și 85 de ani. Dintre cei 77 de pacienți, 44 (57%) au fost bărbați și 33 (43%) au fost femei.
Venofer 100 mg a fost administrată la 10 consecutivedialysis sesiuni fie ca injecție lentă sau perfuzie lentă. La historicalcontrol populația era alcătuită din 24 de pacienți cu similar feritina aspatients tratate cu Venofer, care erau pe cale intravenoasă de fier pentru cel puțin 2 săptămâni și care au primit tratamentul cu eritropoietină cu hematocrit o medie de 31to 36 pentru cel puțin două luni înainte de intrarea în studiu., Vârsta medie a pacienților din româniagrupul de control istoric a fost de 56 de ani, cu o vârstă cuprinsă între 29 și 80 de ani.Vârsta pacientului și nivelul seric al feritinei au fost similare între tratament și pacienții de control istoric.pacienții din populația tratată cu Venofer au prezentat o creștere mai mare a hemoglobinei și hematocritului decât pacienții din populația de control istoric. A Se Vedea Tabelul 2.
Tabelul 2: Modificări față de valoarea Inițială a Hemoglobinei andHematocrit
feritina Serică a crescut de la final de studiu frombaseline în Venofer-a tratat populația (165.3 ± 24.,2 ng/mL) comparativ cu populația de control istoric (-27,6 ± 9,5 ng/mL). Saturație a transferinei alsoincreased la final de studiu de bază în Venofer-a tratat populația(8.8 ± 1.6%), comparativ cu acest istorice de control al populației (-5.1 ± 4.3%).
Studiul B: Hemodializă Dependente-Boala Cronică de Rinichi (HDD-CKD)
Studiu B a fost un studiu multicentric, studiu deschis, de Venofer in23 pacienții cu deficit de fier și HDDCKD care a fost întrerupt de irondextran din cauza intoleranței. Criteriile de eligibilitate au fost altfel identicestudiul A., Vârsta medie a pacienților din acest studiu a fost de 53 de ani, cu vârste cuprinse între 21 și 79 de ani. Dintre cei 23 de pacienți înrolați în studiu, 10 (44%)au fost bărbați și 13 (56%) au fost femei.
studiul C: boala renală cronică dependentă de hemodializă (HDD-CKD)
studiul C a fost un studiu multicentric, deschis, la pacienți cu HDD-CKD. Acest studiu a înrolat pacienți cu o hemoglobină ≤ 10 g/dL, o saturație a aserumului transferinei ≤ 20% și o feritină serică ≤ 200ng / mL, care au fost supuși hemodializei de întreținere de 2 până la 3 ori pe săptămână., Vârsta medie a pacienților înrolați în acest studiu a fost de 41 de ani, cu vârste cuprinse între 16 și 70 de ani. Din 130 de pacienți evaluați pentru eficacitate în acest studiu, 68(52%) au fost bărbați și 62 (48%) au fost femei. Patruzeci și opt la sută dintre pacienți au avutau fost tratați anterior cu fier oral. Criteriile de excludere au fost similare către în studiile a și B. Venofer a fost administrat în doze de 100 mg duringsequential ședințe de dializă până la o pre-determinat (calculat) doza totală ofiron a fost administrat. O doză de 50 mg (2,5 mL) a fost administrată pacienților în decurs de două săptămâni de la intrarea în studiu ca doză de test., Douăzeci și șapte de pacienți (20%) au fost receivingerythropoietin tratament la intrarea în studiu și au continuat să primească sameerythropoietin doză pe durata studiului.populația cu intenție de tratament modificată (mITT) a constat din 131 de pacienți. Crește de la valoarea inițială medie a hemoglobinei (1,7 g/dL), hematocrit (5%), feritina serică (434.6 ng/mL), și ser transferul de saturație(14%) au fost observate în săptămâna 2 perioada de observație și aceste valori remainedincreased în săptămâna a 4-în perioada de observație.,studiul D (NCT00236977) a fost un studiu randomizat, deschis,multicentric, controlat activ, privind siguranța și eficacitatea administrării orale de ironversus Venofer la pacienții cu NDD-CKD cu sau fără tratament cu eritropoietină.Tratamentul cu eritropoietină a fost stabil timp de 8 săptămâni înainte de randomizare. La 188 pacienți cu NDD-CKD, hemoglobina ≤ 11.,0 g/dL, transferrinsaturation ≤ 25%, feritina ≤ 300 ng/mL au fost randomizați pentru a receiveoral fier (325 mg sulfat feros trei ori pe zi timp de 56 de zile); sau Venofer(fie 200 mg timp de 2 până la 5 minute de 5 ori în decurs de 14 zile sau două de 500 mginfusions în Ziua 1 și Ziua 14, administrat peste 3,5 la 4 ore). Media ageof 91 de pacienți tratați în Venofer grup a fost de 61,6 de ani (de la 25 la 86years) și 64 de ani (de la 21 la 86 de ani) pentru 91 de pacienți oral irongroup.,
Studiu E: Dializa Peritoneală Dependente-Boala Cronică de Rinichi (PDD-CKD)
Studiu E (NCT00236938) a fost un studiu randomizat, deschis,multicentric, studiu care a comparat pacienții cu PDDCKD primirea unui erythropoietinand intravenoasă de fier la pacienții cu PDD-BCR a primit un eritropoietină alonewithout suplimente de fier. Pacienții cu PDD-CKD, stabil eritropoietină for8 săptămâni, hemoglobinei ≤ 11,5 g/dL, TSAT ≤ 25%, feritina ≤ 500ng/mL au fost randomizați pentru a primi fie nu de fier sau de Venofer (300 mg în 250 mL0.9% NaCl peste 1,5 ore, în Ziua 1 și 15 și 400 mg în 250 mL NaCl 0.9% over2.,5 ore în ziua 29). Vârsta medie de 75 de pacienți tratați în Venofer / erythropoietingroup fost 51.9 ani (în intervalul de la 21 la 81 de ani) vs 52.8 de ani (de la 23 la 77years) pentru 46 de pacienți în eritropoietină singur grup.
Pacienții în Venofer / eritropoietină grup hadstatistically semnificativ mai mare modificare medie față de valoarea inițială la highesthemoglobin valoare (1.3 g/dL), comparativ cu subiecții care au primit eritropoietină singur(0,6 g/dL) (p < 0.01). Un procent mai mare de subiecți tratați cu Venofer/ eritropoietină (59.,1 %) au avut o creștere a hemoglobinei ≥ 1 g/dL oricând în timpul studiului, comparativ cu subiecții care au primit erythropoietinonly (33.3%).studiul f (NCT00239642) a fost un studiu randomizat, deschis,cu doze variabile pentru tratamentul de întreținere cu fier la pacienții pediatrici cu IRC dependentă de dializă sau non-dializă, cu tratament stabil cu eritropoietină.Studiul a randomizat pacienții la una din cele trei doze de Venofer (0,5 mg/kg, 1 mg/kgsau 2 mg/kg)., Vârsta medie a fost de 13 ani (între 2 și 20 de ani). Peste 70% din pacienți aveau 12 ani sau mai mult în toate cele trei grupuri. Au fost 84 de bărbați și 61 de bărbațifemeile. Aproximativ 60% dintre pacienți au suferit hemodializă și 25% au suferitdializă peritoneală în toate cele trei grupuri de doze. La momentul inițial, adică hemoglobinwas 12 g/dL, adică TSAT a fost de 33%, iar media feritinei a fost de 300 ng/mL.Pacienții cu HDD-CKD au primit Venofer o dată la două săptămâni pentru 6 doze.Pacienții cu PDD-CKD sau NDDCKD au primit Venofer o dată la 4 săptămâni pentru 3 doze., Printre 131 pacienți evaluabili stabilă de eritropoietină de dozare, theproportion de pacienți care și-au menținut hemoglobinei între 10,5 g/dL și 14.0 g/dL în timpul celor 12 săptămâni de tratament a fost 58.7%, cu 46,7%, și 45.0% în theVenofer 0,5 mg/kg 1 mg/kg, și 2 mg/kg grupuri, respectiv. Nu a fost demonstrată o relație de răspuns la doză.
