INTRODUCERE
progresia BCR presupune inițierea de mai multe compensatoare mecanisme de reglementare, cum ar fi stimularea glandei paratiroide, cu creșterea consecutivă a nivelurilor circulante de PTH. De ani de zile, o serie de factori au fost identificați în dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar, care ar putea fi, de asemenea, responsabil pentru creșterea morbidității și mortalității observate la pacienții dializați.,1-3
Regulamentul de PTH este controlat printr-un complex mecanism de feedback, în care nivelurile de calciu ionic,4 calcitriol5 sau derivatives6,7 și niveluri scăzute de phosphorus8 inhibă secreția de PTH. De asemenea, au fost descriși și alți factori care pot acționa asupra glandei paratiroide modificând secreția și/sau sinteza PTH, cum sunt aluminiul,9 estrogeni,10 magneziu, corticosteroizii și anumite citokine.11 mai recent, factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF-23) a fost adăugat la această listă, care este capabil să inhibe direct sinteza și secreția PTH.,12
glanda paratiroidă este reglată prin intermediul receptorilor săi, printre care se remarcă CaR, VDR și receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR). Deși se constată că multe procese de reglementare sunt mediate în mod specific de acești receptori, rolul lor și mecanismele de semnalizare sunt controversate., Efectele de calciu, calcitriol și chiar și fosfor asupra funcției glandelor paratiroide avea loc prin mecanisme specifice; cu toate acestea, există, de asemenea, acțiuni indirecte care depind în strânsă legătură și interdependență între calciu, calcitriol și fosfor în calciu și vitamina D receptorii implicați în paratiroide regulament. În acest articol, intenționăm să revizuim critic și să actualizăm rolul receptorilor CaR și VDR în producția de PTH.ionul extracelular de calciu este principalul regulator paratiroidian.,13 nivelurile scăzute de calciu stimulează secreția de PTH în câteva minute, în timp ce nivelurile ridicate inhibă eliberarea hormonilor și favorizează degradarea în celulele paratiroide.14 aceasta are ca rezultat un răspuns al glandei paratiroide sigmoidale, în care mici modificări ale ionului extracelular de calciu determină variații mari ale PTH, dobândind cea mai mare inhibiție a acestuia în hipercalcemie.efectele calciului asupra PTH sunt mediate de receptorul său specific, CaR, 15, care aparține familiei receptorilor cuplați cu proteina G, este prezent pe membrana celulelor paratiroide., O creștere a calciului extracelular este sesizată de CaR, ceea ce declanșează o cascadă de semnalizare intracelulară care are ca rezultat inhibarea secreției și sintezei PTH.deși expresia CaR, la fel ca Mesagerul ARN (ARNm) și produsul său proteic, poate fi modificată în multe circumstanțe. În majoritatea cazurilor, motivele pentru care se întâmplă acest lucru nu au fost clarificate. Diverse studii au observat o scădere dramatică a expresiei CaR în culturile de celule paratiroide monostrat sau dispersate, 16,17, dar nu atunci când glandele sunt cultivate în mod întreg, fragmentat sau laminat.,18 având în vedere aceste rezultate și, deși mecanismul de bază este necunoscut, se pare că expresia mașinii depinde de structura tridimensională a țesutului. Într-adevăr, atunci când celulele paratiroide dispersate sunt cultivate într-o matrice de colagen care permite regruparea lor într-o formă asemănătoare țesutului paratiroidian (pseudogland), expresia receptorului se recuperează.19
în plus, deși acțiunea principală a mașinii este de a simți calciul, expresia și concentrația mașinii în glandele paratiroide nu par să depindă de nivelurile extracelulare de calciu., Studiile in vivo au arătat că animalele hrănite cu o dietă bogată sau scăzută în calciu nu prezintă diferențe în nivelurile de CaR în glandele paratiroide, sugerând că calciul nu are un efect de reglare asupra receptorului său.20,21 cu toate acestea, atunci când se interpretează și se analizează rezultatele, este fundamental să se țină seama de faptul că, în studiile in vivo, variațiile unuia dintre factorii care reglementează PTH pot induce, de asemenea, modificări ale altor factori care sunt, de asemenea, capabili să regleze PTH, ascunzând sau perturbând adevăratul efect al factorului investigat., Într-un studiu recent realizat de grupul nostru,22 am încercat să abordăm aceste întrebări modificând doar unul dintre autoritățile de reglementare și menținând restul constant. Astfel, am demonstrat în glandele paratiroide ale șobolanilor normali că creșterea concentrațiilor de calciu a scăzut nivelul MRN PTH, dar nu expresia CaR, indicând faptul că acest efect s-a datorat activării receptorului, dar nu creșterii nivelului acestuia., În timpul celor 24 de ore de cultură cu diferite concentrații de calciu, ARNm CaR și niveluri de proteine nu s-au modificat nici măcar atunci când s-a dublat concentrația de calciu prezentă în mediul de cultură (figura 1).calcitriolul este, de asemenea, un regulator important al glandei paratiroide și exercită un efect direct asupra secreției de PTH prin inhibarea sintezei ARNm.Calcitriolul acționează asupra glandei paratiroide prin receptorul său specific, VDR, un receptor de afinitate și specificitate ridicată, care aparține grupului de receptori steroizi/tiroidieni., Când calcitriolul își leagă receptorul, produce translocarea complexului calcitriol-VDR la nucleul celular, formând un heterodimer cu receptorul Retinoid X (RXR). Complexul Calcitriol-VDR-RXR leagă elementele receptive ale vitaminei D (VDRE) prezente în regiunea promotorului genei PTH, blocând transcripția acesteia. În plus, calcitriolul este capabil să inhibe indirect secreția de PTH prin creșterea absorbției calciului în intestin și, în același timp, să stimuleze resorbția osoasă și îndepărtarea calciului.,Spre deosebire de ceea ce se întâmplă cu calciul și CaR, calcitriolul reglează expresia propriului receptor (VDR), stimulând sinteza acestuia24 și crescând durata medie de viață.25 prin urmare, deficitul de calcitriol observat la pacienții cu CKD este asociat cu o scădere a nivelurilor VDR în glanda paratiroidă.,26 Până acum, toate studiile pe calcitriol efectul pe VDR niveluri au fost întotdeauna efectuate in vivo,27-29 și acesta a fost observat că calcitriol regulamentul de VDR a fost eficace în hypercalcaemic și normocalcaemic condiții, nu în hipocalcemie sugerează că nivelurile de calciu pot fi critice pentru controlul VDR niveluri., Cu toate acestea, într-o recentă study22 în care glandele paratiroide au fost cultivate în niveluri scăzute de calciu, am observat că calcitriol a fost capabil de a crește nivelurile de VDR arnm și proteine niveluri (figura 2), ceea ce sugerează mai puțin VDR dependența în relație cu concentrația de calciu.cooperarea dintre calciu, CALCITRIOL, CaR și VDR pe lângă efectul descris de calciu și calcitriol asupra propriilor receptori, ambele pot coopera modificând răspunsul reciproc într-o manieră pozitivă., Chiar dacă VDR este receptorul specific pentru calcitriol și alți metaboliți analogi ai vitaminei D, calciul este, de asemenea, capabil să regleze nivelurile VDR. Diverse în vivo28,29 și în vitro22,29 studii au descris acest efect, cum ar fi menționat recent studiu realizat de nostru group22 în care s-a observat că după 24 de ore de cultură a glandelor paratiroide cu calciu, nivelurile de VDR arnm și proteine (figura 3A y 3B) a crescut.de asemenea, a fost descris faptul că calcitriolul poate regla și mașina, deși în acest caz rezultatele sunt încă contradictorii., Unele studii nu au detectat variații ale nivelurilor de CaR cu calcitriol.21 Alții doar găsi o Mașină crește în mod normal și hypercalcaemic condiții,20,29 în timp ce alți cercetători au observat acest efect chiar și atunci când glandele paratiroide sunt cultivate cu o concentrație scăzută de calciu.22 în aceste condiții, s-a demonstrat că calcitriolul, după 48 de ore de cultură, crește nu numai ARNm-ul auto, ci și proteina sa (figura 3C y 3d). S-a speculat că acest efect al calcitriolului asupra CaR ar putea fi mediat prin VDRE, prezent și în promotorul genei CaR.,30
alți factori modulari ai CaR și VDR
În plus față de Regulamentul pe care calciul și calcitriolul îl exercită asupra receptorilor lor, există alți factori și medicamente care pot regla nivelurile CaR și VDR. Unul dintre acești factori este fosforul, care,în afară de exercitarea reglementării directe a PTH prin creșterea secreției sale, 31 poate exercita o reglementare indirectă, modificând expresia CaR și VDR, deși acest subiect este dezbătut., În cazul CaR, unele studii au arătat că o dietă bogată în fosfor este capabilă să reducă expresia CaR,32-34 deși lucrările anterioare in vivo nu au detectat modificări ale expresiei auto în glandele paratiroide cu diete ridicate sau scăzute în fosfor.35,36
Mai mult, unii anchetatori au demonstrat că fosforul ar putea modifica expresia VDR. Acest efect pare a fi specific țesutului, având în vedere că în intestin fosforul ar putea crește expresia VDR în timp ce l-ar putea scădea în rinichi.37 este important să subliniem rolul lianților de fosfat aici., Hiperfosfatemia caracteristică stadiilor avansate ale CKD ar putea fi responsabilă de variațiile nivelurilor CaR și VDR în glandele paratiroide. Utilizarea lianților de fosfat pentru a reduce hiperfosfatemia ar putea ajuta la normalizarea nivelurilor de Expresie CaR și VDR.
aluminiul este un alt factor capabil să regleze funcția paratiroidiană prin inhibarea secreției de PTH care ar putea interveni în reglarea CaR și VDR.,38 studii anterioare efectuate de grupul nostru au demonstrat existența unui efect inhibitor dependent de doză de aluminiu asupra nivelurilor de ARNm PTH la șobolani cu insuficiență renală cronică,39 prin reducerea expresiei genei CaR printr-un mecanism posttranscripțional.9 cu toate acestea, nu se cunoaște dacă aluminiul are vreun efect asupra VDR.în cele din urmă, calcimimeticele, care modulează CaR alosteric, cresc sensibilitatea receptorului la calciul extracelular și secreția PTH mai mică.40-42 de asemenea, par să aibă un efect asupra VDR prin creșterea expresiei sale și reducerea sintezei PTH43.,pe scurt, mecanismele de reglementare ale PTH sunt complexe. Mai mulți factori sunt implicați în această reglementare și își exercită acțiunile prin receptori specifici prin mecanisme directe și indirecte care modulează expresia acestor receptori, care modifică în același timp nivelul de răspuns al glandelor paratiroide.
Mulțumiri
Acest studiu a fost sprijinit de Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 02/0688) (ISCIII-Retic-RD06, REDinREN, (16/06) și Fundacion Renală Íñigo Álvarez de Toledo., În dezvoltarea acestui proiect, Natalia Carrillo-López a primit un grant de la Fundația Renală Íñigo Álvarez de Toledo, iar mai târziu un contract de cercetare de la REDinREN (ISCIIIRetic-RD06, REDinREN 16/06) Pablo Román-García și Dr. Daniel Álvarez-Hernández, Dr. Ignacio González-Suarez și Dr. ManuelNaves-Diaz, de asemenea, a contribuit la dezvoltarea proiectului.
Figura 1.
Figura 2.,
Figura 3.
