Abstract
limfocitele T citotoxice (CTLs) joacă un rol crucial în infecții și imunitatea antitumorală. Inducerea și activarea CTLs specifice antigenului este o strategie importantă în imunoterapie pentru diferite boli, iar mai mulți cercetători s-au concentrat pe modularea inducției și funcției CTL. Celulele natural killer T (NKT) sunt o zonă importantă de focalizare a cercetătorilor care studiază răspunsurile imunomodulatoare la tumori și boli infecțioase., Celulele NKT restricționate CD1d constau din celule NKT de tip I și celule NKT de tip II. -celulele NKT de tip I activate de galactosilceramidă secretă atât citokine Th1 (de exemplu, IFN-) cât și Th2, afectează expresia moleculelor costimulatoare din celulele imune și reglează sistemul imunitar gazdă. Celulele NKT de tip II, cu toate acestea, sunt stimulate de sulfatidă, o auto-glicolipidă derivată din mielină și joacă un rol imunosupresor în modelul animal al bolilor autoimune. Generarea, activarea și suprimarea CTL sunt puternic afectate de celulele NKT activate de tip I și de tip II., Astfel, reglarea acestor celule NKT conduce la modificarea funcției CTL. CTLs contribuie la răspunsurile antimicrobiene, răspunsurile imune antitumorale și autoimune. Înțelegerea rolului celulelor NKT în reglarea generării, activării și suprimării CTL permite dezvoltarea unor noi strategii de tratament pentru aceste boli.
1., Introducere
limfocitele T citotoxice (CTLs) constituie o subpopulație limfocitară distinctă și sunt induse de mai mulți stimuli diferiți, inclusiv antigene majore de histocompatibilitate, antigene proteice, virusuri și bacterii intracelulare și paraziți. CTLs recunosc peptide obligat să complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I molecule, precum și în activarea și proliferarea CTLs sunt induse de expunerea la antigene specifice. Activat CTLs secreta esențiale citolitice mediatori (perforin, granzyme, etc.,) și induce apoptoza în celulele țintă (celule tumorale, celule infectate virale etc.). Mai mult, CTL-urile activate secretă diferite citokine, cum ar fi interferonul gamma (IFN -) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF -), care sporesc prezentarea antigenului și mediază efectele antipatogene. Rapoartele anterioare au arătat că diferite citokine, cum ar fi interleukina-(IL2) sau IFN–producătoare de celule T CD4 sunt necesare pentru generarea imunității CTL eficiente la infecții și cancer . Modularea inducției și funcțiilor CTLs este esențială pentru proiectarea strategiilor eficiente împotriva diferitelor virusuri și tumori.,celulele T (NKT) Killer natural restricționat CD1d au câștigat recent importanță ca unul dintre regulatorii sistemului imunitar. Celulele NKT joacă un rol în răspunsurile imune în infecții, cancere, alergii, boli autoimune și așa mai departe. Celulele NKT formează o populație unică de limfocite care exprimă atât receptorii natural killer (NK), cât și receptorii celulelor T (TCRs). Majoritatea celulelor NKT utilizează o rearanjare invariantă a lanțului TCR (va14-Ja18 la șoareci și V24-J18 la om)., Studii asupra celulelor NKT au fost în mare parte realizată folosind -galactosylceramide (-GalCer); acest compus a fost izolat dintr-un burete marin și-a dezvoltat ca un anti-tumorale compus și nu este găsită în celulele de mamifere . Mai multe celule NKT la șoareci sunt colorate cu α-GalCer încărcate pe cd1d-tetramer. Aceste celule NKT reactive GalCer sunt numite celule NKT invariante sau de tip I. Celulele NKT de tip I au capacitatea remarcabilă de a produce atât Th1 (de exemplu, IFN -), cât și Th2 (de exemplu,, IL-4, IL-10) citokine asupra stimulării și pot ajuta ulterior la activarea altor celule imune, cum ar fi celulele T, celulele ucigașe naturale (NK) sau celulele dendritice (DCs). Celulele NKT invariante activate, ca și alte celule citotoxice, cum sunt celulele NK sau CTLs, pot induce moartea celulelor în celulele țintă prin exprimarea moleculelor efectoare care induc moartea celulelor, inclusiv ligandul Fas (FasL) și ligandul inductor de apoptoză (TRAIL) legat de TNF . unele celule NKT restricționate de CD1d nu exprimă V14-J18; ele sunt numite celule NKT nonclasice sau de tip II., Aceste celule sunt mult mai eterogene decât tipul I NKT celule în ceea ce privește TCRa și TCRß lanț de utilizare; cu toate acestea, ele produc, de asemenea, atât Th1 și Th2 citokine pe TCR stimulare . Recent, s-a raportat că sulfatida, o auto-glicolipidă derivată din mielină, stimulează în mod specific celulele NKT de tip II . Injectarea de sulfatidă in vivo a împiedicat puternic debutul bolii într-un model de encefalită autoimună experimentală indusă de th-1; Acest lucru sugerează că celulele NKT de tip II au o funcție imunoregulatoare puternică. Alte studii au raportat rolul imunosupresor al celulelor NKT de tip II ., Pe de altă parte, sa raportat anterior că celulele NKT de tip II sunt activate ca răspuns la hepatocitele care exprimă antigene virale hepatitice B într-un model transgenic de șoareci de infecție acută cu virusul hepatitei B. În acest model, celulele NKT de tip II pot provoca leziuni ale celulelor hepatice și pot recruta celule inflamatorii limfomononucleare. Astfel, celulele NKT de tip II pot avea capacitatea de a induce inflamația. Celulele NKT (tip I și tip II) joacă un rol critic în modularea imună., În lucrarea de față, am analizat rolul celulelor NKT în reglarea răspunsurilor imunologice, în special inducția și funcția CTL.
2. Rolul celulelor NKT în inducerea și activarea CTL
Mai multe studii au arătat că activarea celulelor NKT de tip I este intim asociată cu eliminarea celulelor canceroase sau a diferiților agenți patogeni . CTL-urile sunt implicate în răspunsurile imune adaptive și sunt jucători cheie în medierea imunității împotriva agenților patogeni și a tumorilor., Creșterea inducției și activării CTL prin activarea celulelor NKT de tip I determină imunopotențierea împotriva tumorilor sau microbilor. În mai multe studii, IL-12 sau-GalCer a fost utilizat în general pentru a activa celulele NKT de tip I. Administrarea IL-12 poate cantitate mare de th-1 citokină (IFN -) în tip I NKT mod dependent de celule . Pe de altă parte, celulele activate de tip I NKT by-GalCer secretă atât citokine Th-1 (IFN -), cât și Th-2 (IL-4). Astfel, diferite substanțe stimulatoare ale celulelor NKT de tip I prezintă diferite modele de producție de citokine., Grupul nostru a evaluat și confirmat anterior rolul celulelor NKT activate în inducerea CTL-urilor specifice virusului hepatitei B(VHB). Mai mult, celulele precursoare CTL specifice HBV sunt frecvent observate în splenele șoarecilor transgenici cu antigen de suprafață HBV (HBsAg); acești șoareci prezintă toleranță imunologică la HBsAg atunci când animalele sunt pretratate cu HBsAg și-GalCer. În concordanță cu acest rezultat, a sporit celule T răspunsuri au fost observate cu ajutorul OCH, un analog de alfa-GalCer cu un trunchi de sphingosine lanț și o capacitate redusă de a induce IFN- ., Acest raport a demonstrat că efectul de creștere al stimulării celulelor iNKT asupra răspunsurilor celulelor T nu necesită IFN-. În această secțiune, rezumăm mecanismul de inducție și activare CTL După activarea celulelor NKT de tip I ca răspuns la diverși stimuli, inclusiv citokine, molecule costimulatoare și celule dendritice (DCs). Diferite citokine, molecule costimulatoare și DCs contribuie puternic la inducerea și activarea CTLs (Figura 1).,
mecanismelor Celulare și moleculare ale CTLs răspunsurile mediate de tip I și de tip II NKT celule. Celulele NKT de tip I activate au două efecte distincte care reglează funcția CTL. CTLs sunt activate de tip I NKT celule prin intermediul citokinelor (IL-2, IL-12, IFN-𝛾, și TNF-𝛼) și de costimulare molecule (CD40L și CD28). În schimb, expresia crescută a citokinelor Th2 (IL-4) și a altor molecule costimulatoare (CTLA-4 și PD-L) inhibă producerea sau activarea CTL., Celulele NKT activate de tip II suprimă activitatea CTL prin citokine (IL-4, IL-13 și TGF-𝛽).
2.1. Citokinele mediază inducția CTL prin activarea celulelor NKT
celulele T CD8-pozitive necesită diverși stimuli pentru a deveni complet activi și pentru a induce diferențierea și proliferarea. Mai multe citokine, molecule costimulatoare și celule imune joacă un rol critic în inducerea și activarea CTL. S-a constatat că mai multe citokine recombinante, și anume IL-2, IL-4 , IL-7 , IL-10 , IL-12 , IL – 15 și TNF -, îmbunătățesc semnificativ producția de CTL., Gradul de îmbunătățire depinde de antigenul particular, de populațiile de celule care răspund și de diferite medii. În special, s-a constatat că IL-2 induce puternic citotoxicitate specifică. IL-2 s-a dovedit a fi o citokină endogenă importantă pentru producția de CTL , deoarece celulele de la șoarecii cu deficit de IL-2 prezintă o producție CTL afectată in vitro, iar tratamentul cu anticorpi receptori anti-IL-2 sau anti-IL-2 blochează producția de CTL. Recent, Lin și colab. de asemenea, a demonstrat că vaccinul ADN care codifică o fuziune a proteinelor IL-2 și E7 a generat cea mai mare frecvență a celulelor CD8+ T specifice E7 in vivo ., IL-2 părea a fi o citokină critică pentru inducția CTL in vivo. Am raportat anterior că activarea celulelor NKT de tip I promovează puternic proliferarea CTL-urilor specifice HBsAg prin producerea de niveluri ridicate de IL-2. Creșterea producției de IL-2 a fost observată la cel puțin 24 de ore după administrarea-GalCer. Deși s-a constatat că producția de IL-2, IL-4, IFN – și TNF crește după administrarea GalCer, contribuția IL-2 a fost semnificativ mai mare decât cea a altor citokine (IL-4, IFN-și TNF -) în creșterea producției de CTL., Blocarea semnalului receptorului IL-2 / IL-2 a condus la o inhibare a producției IFN – și IL-12 de către DC și la afectarea activității stimulatoare a celulelor T. Semnalul receptorului IL-2/IL-2 contribuie la diferite citokine care joacă un rol important în inducerea CTL. Un alt raport a arătat că activitatea adjuvantă a-GalCer se pierde la șoareci lipsiți de receptorul IFN . Aceste date indică faptul că IFNs sunt importante pentru medierea efectului adjuvant al-GalCer., IFN-secretat de celulele NKT și/sau NK acționează asupra celulelor prezentatoare de antigen (APCs) prin upregularea mașinilor de procesare MHC clasa I sau îmbunătățește răspunsul imun mediat de APCs dobândit, acționând direct asupra celulelor T CD8-pozitive specifice antigenului. Moreno și colab. a arătat că anti – IFN-anticorp inhibă creșterea inducției CTL de-GalCer . Producția IL-12 din APCs este, de asemenea, îmbunătățită prin activarea celulelor NKT în urma interacțiunii ligandului CD40-CD40 (l)., Celulele NKT de tip I pun în legătură răspunsurile imune înnăscute și adaptive prin stimularea producției de CTLs într-o manieră dependentă de IFN– și/sau IL-12 .
2. 2. De costimulare Semnale Medieze în CTL Inducție prin Activarea Celulelor NKT
activarea CD8 pozitive celulele T apare atunci când celulele naive întâlni APCs; această activare depinde de () numărul de MHC complexe, care sunt prezente pe tab-uri și afinitatea TCRs pentru MHC complexe și () semnalele furnizate de tab-uri în formă de costimulare molecule., Căile costimulatorii B7/CD28 și CD40 / CD40L sunt cele mai bine studiate căi de interacțiune costimulatorie care contribuie la activarea și producerea celulelor T. Activarea celulelor NKT prin-GalCer poate reglementa moleculele costimulatoare (CD40, CD80 și CD86) atât în subseturile CD8+, cât și în CD8− DC . Această îmbunătățire a reglării costimulatorii este necesară pentru funcția adjuvantă a-GalCer in vivo., Cu privire la rolul de costimulare semnale în NKT functii de celule, molecule de costimulare inclusiv CD28, ICOS, CD40, și 4-1BB sunt cunoscute pentru a promova Ag indusă de activarea și producția de citokine de către NKT celule . Hayakawa și colab. a arătat că -GalCer induse de Th1-tip de răspunsuri, reprezentată prin creșterea activității citotoxice splenice sau hepatice, celule mononucleare și o antimetastatic efect, au fost depreciate în ambele CD28-deficitară și CD40-deficit de șoareci ., În schimb, răspunsurile de tip Th2 induse de GalCer, reprezentate de nivelurile serice crescute ale IgE și IgG1, au fost afectate în absența căii costimulatoare CD28, dar nu și în absența căii costimulatoare CD40. Aceste date indică faptul că în ambele CD40/CD40L și CD28/B7 interacțiunea joacă un rol esențial în promovarea CTL indus de -GalCer. Astfel, aceste molecule costimulatoare contribuie la activarea celulelor NKT de tip I și la activarea și producerea CTLs.,
raportul Anterior, a demonstrat că administrarea concomitentă de OVULE și -GalCer a condus la o creștere semnificativă a OVA257-264-specifice celulele T CD8 peste faptul că la animalele dat OVULE și vehicul . Aceste rezultate au indicat că nivelurile de prezentare încrucișată au fost semnificativ crescute prin stimularea concomitentă a activității celulelor iNKT. Îmbunătățirea prezentării încrucișate în APC poate crește, de asemenea, răspunsurile celulelor T specifice antigenului. MHC-urile și procesul de prezentare a antigenului câștigă în prezent o atenție largă în domeniul imunologiei., Sistemul imunitar conține un grup distinct de celule prezentatoare de antigen numite DCs, care sunt specializate pentru captarea antigenelor și inducerea imunității celulelor T. Mai multe studii mecaniciste au relevat importanța DCs în producția de CTL . CD40L și TNF – sunt doi dintre cei mai puternici stimuli pentru maturizarea DC. Mature DCs exprimă niveluri ridicate de CD40, întrucât activează celulele T express CD40L. Prin urmare, succes celulelor T-DC interacțiune ar trebui să permită o supraviețuire îndelungată de DCs prin CD40/CD40L interacțiune.,
-GalCer upregulates CD40L expresia de tip I NKT celule și mediază maturarea și activarea DCs pentru a produce IL-12 . IL-12 din DCs activează celulele NKT de tip I pentru a produce IFN -, care la rândul său stimulează celulele NK și citotoxicitatea mediată de CTL . Mai mult, celulele NKT activate de α-GalCer induc, de asemenea, maturarea DCs, ceea ce contribuie la reglarea în sus a răspunsurilor Th1 . Această reglementare a răspunsurilor Th1 promovează CTL producton., Am validate anterior factori care joacă un rol critic în creșterea numărului de VHB specifice CTLs după in vivo, administrarea de antigen VHB și -GalCer . S-a constatat că interacțiunea CD40-CD40L joacă un rol critic în promovarea producției CTL prin activarea celulelor NKT de tip I.
3. Rolul celulelor NKT în suprimarea CTL
Mai multe rapoarte au indicat că celulele NKT joacă, de asemenea, un rol supresiv în reglarea imunității. Mai mult, această acțiune imunosupresoare a celulelor NKT de tip I și de tip II poate afecta, de asemenea, producția și activarea CTL., Această secțiune se concentrează pe efectele de mai multe citokine, cum ar fi IL-4, IL-13, și transformarea factorul de creștere beta (TGF-), și mai multe de costimulare molecule, cum ar fi limfocitele T citotoxice asociate antigen-(CTLA-4), programat moartea (PD)-1, și activarea limfocitelor gene-(GAL-3), pe suprimarea CTLs de producție și de activare (Figura 1).
3. 1. Citokinele mediază supresia CTL
IL-4, IL – 13 și TGF-sunt cunoscute pentru a suprima răspunsul imun și sunt secretate activ la activarea celulelor NKT., TGF – are efecte inhibitoare puternice asupra sistemului imunitar și afectează negativ multe tipuri de celule imune și funcțiile lor; șoarecii cu deficit de TGF-1 conțin celule T activate spontan și mor din cauza inflamației masive a organelor vitale . Blocarea TGF-de către un anti-TGF-anticorp îmbunătățit sinergic eficacitatea vaccinului tumoral; această protecție a fost mediată de celulele T CD8 pozitive . Astfel, TGF-poate suprima imunitatea prin afectarea funcției CTL. – Administrarea GalCer la șoareci este cunoscută pentru inducerea hepatitei moderate .Zhou și colab.,recent europene din punct de vedere comercial disponibile -GalCer derivate, -galactosyl-C18-ceramide (-Gal-C18-Cer), identice pentru a -GalCer cu excepția 1 legătură dublă în sphingosine lanț lateral de la o locație similară cu cea găsită în isoglobotrihexosylceramide (iGb3) , activeaza hepatice de tip I NKT celule (cum sunt reflectate de IFN – producție), dar nu induce biochimice hepatita, chiar și la doze intravenoase de până la 40 g/mouse-ul. În acest model experimental, activarea celulelor NKT de tip I prin-Gal-C18-Cer are ca rezultat recrutarea celulelor TGF-producătoare de celule Foxp3 + T CD4 pozitive în ficat., Un alt raport a demonstrat că -Gal-C18-Cer crește semnificativ hepatică CXCR3 nivel pe dependentmannerof NKT celule . Creșterea expresiei CXCR3 recrutează celulele T de reglementare pozitive CXC3. Astfel,-Gal-C18-Cer poate suprima CTL-urile prin recrutarea celulelor T de reglementare.într-un model de fibrosarcom, în care tumora a reapărut la locul provocării tumorale în urma creșterii tumorale primare și a regresiei spontane, funcția CTL împotriva tumorii a fost afectată de celulele T CD4 pozitive ., Aceste celule T supresive CD4-pozitive s-au dovedit a fi celule NKT restricționate pentru CD1d producătoare de IL-13 . Cd1d knock-out (KO) soareci au fost foarte rezistente la tumora, si secretia de IL-13 de celulele T a fost redus semnificativ în modelul acestor șoareci. Acest lucru a fost în concordanță cu constatarea că celulele NKT CD4 pozitive de la șoarecii purtători de tumori reglează producția IL-13. Aceste rezultate au indicat în mod clar că celulele NKT CD4 pozitive sunt principala sursă de IL-13 la șoarecii purtători de tumori, deoarece celulele T CD4 pozitive de la șoarecii cu deficit de celule NKT produc niveluri foarte scăzute de IL-13., Se consideră că IL-13 secretat de celulele NKT afectează activarea CTL. IL – 13 induce, de asemenea, producerea de TGF-din celule derivate mieloide, iar TGF-β suprimă CTLs. Studii recente au raportat că aceste celule NKT restricționate CD4-pozitive CD1d sunt celule NKT de tip II . Celulele NKT de tip II au rearanjări variabile ale genelor TCR care sunt diferite de cele ale celulelor NKT de tip I; în plus, celulele NKT de tip II sunt activate după administrarea sulfatidei . Activarea de tip II NKT celule de sulfatide previne experimentale encefalomielita autoimuna, și concanavalin Un induse de hepatita ., Protecția mediată de Sulfatide împotriva bolilor autoimune implică reglarea celulelor NKT de tip I, inhibarea funcțiilor efectoare ale celulelor T convenționale și Modificarea funcției DC. Funcțiile CTLs sunt, de asemenea, afectate de inhibarea celulelor T convenționale și a funcțiilor DC. Astfel, activarea celulelor NKT de tip II de către sulfatidă poate fi utilă în dezvoltarea unor strategii noi pentru tratamentul bolilor autoimune asociate cu CTLs activate.
celulele NKT de tip I care pot secreta puternic citokinele Th2 contribuie, de asemenea, la imunosupresie., Celulele NKT derivate din măduva osoasă ar putea inhiba boala grefă versus gazdă (GVHD) într-un model de șoarece . Același grup a raportat rezultate similare prin utilizarea unui model diferit de supresie GVHD . În ambele studii, inhibarea GVHD a depins de capacitatea celulelor NKT de a produce IL-4. S-a constatat că producția de IL-4 de către celulele NKT domină răspunsul supresiei GVHD și, prin urmare, contracarează efectul potențial al citokinelor Th1 asupra acestor celule, cel puțin în aceste modele.raportul anterior a indicat că-GalCer previne dezvoltarea la șoarecii diabetici nonobezi (NOD)., Șoarecii NOD au celule funcționale V14 NKT care pot fi stimulate cu-GalCer pentru a potența răspunsurile imune Th2 (IL-4, IL-10). Mai mult, Beaudoin și colab. a demonstrat că celulele NKT de tip I pot inhiba diferențierea celulelor T naive în efectori Th1, iar această inhibiție a fost suficient de puternică pentru a bloca dezvoltarea diabetului . Activarea celulelor NKT de tip I ar putea fi utilă pentru intervenția terapeutică în bolile umane caracterizate prin patologie mediată de Th1, cum ar fi diabetul de tip 1.
3. 2., De costimulare Semnale Medieze CTL Suprimarea
activarea celulelor T este indusă pe B7CD28 sau CD40/CD40L interacțiuni pentru a oferi semnale de costimulare. Rapoartele recente au arătat că mai multe molecule suplimentare de pe APC furnizează semnale costimulatoare. Aceste molecule de semnalizare pot fi fie efectori pozitivi, fie molecule inhibitoare, iar schimbarea paradigmei de la activarea celulei T la toleranță depinde de integrarea nenumăratelor interacțiuni dintre diferitele molecule de suprafață celulară și efectele lor asupra deciziilor de soartă celulară., Mai multe dintre aceste proteine, cum ar fi CTLA-4, PD-1 și LAG-3, și efectul lor asupra inducerii toleranței celulelor T în CTLs trebuie studiate. CTLA – 4 este un membru al familiei de receptori CD28 și este o moleculă inhibitoare care suprimă activarea celulelor T. CTLA-4, ca și CD28, se leagă de moleculele B7, dar cu o afinitate de 20-50 de ori mai mare decât cea a CD28 . Expresia de suprafață a CTLA-4 este reglată în celulele T activate, probabil ca parte a unei bucle normale de feedback negativ pentru a termina activarea., Inhibarea activității CTLA – 4 prin utilizarea anticorpilor de blocare împotriva CTLA-4 previne anergia în celulele T CD4 pozitive în mai multe modele in vivo; acest lucru implică faptul că CTLA-4 este o moleculă importantă implicată în inducerea anergiei. Cu toate acestea, CTLA-4 nu este probabil necesar pentru inducerea anergiei în celulele T CD8 pozitive, deoarece celulele T 2C de la șoarecii CTLA-4 KO sunt la fel de sensibile la anergie ca celulele T de la colegii lor de tip sălbatic. Mai mult, toleranța împotriva antigenelor tisulare exprimate pe celule care nu au molecule B7 ar putea explica toleranța celulelor T CD8 pozitive independente CTLA-4., Astfel, aceste rezultate subliniază diferențele mecaniciste potențiale în inducerea toleranței între celulele T CD4-pozitive și CD8-pozitive. Contribuția celulelor NKT de tip I a fost recent investigată într-un model murin de cancer tratat cu radioterapie și blocadă CTLA-4 . În comparație cu șoarecii de tip sălbatic, șoarecii de tip I NKT au prezentat rate de supraviețuire și vindecare semnificativ ridicate în urma radioterapiei și blocadei CTLA-4; Acest lucru sugerează că celulele NKT de tip I pot juca un rol important în reglarea răspunsului la tratament.,PD-1 este un alt receptor inhibitor important care a fost implicat în toleranța și autoimunitatea celulelor T. PD-1 este un receptor inductibil găsit pe celulele T și sa demonstrat că reduce activarea celulelor T și dezvoltarea funcțiilor efectoare. Liganzii care se leagă de PD-1, și anume PD-L1 și PD-L2, au fost identificați pe baza asemănării secvenței cu moleculele B7 comune. PD-L1 este exprimat pe scară largă pe celulele de origine hematopoietică și parenchimală, în timp ce expresia PD-L2 este mai bine reglementată și se observă pe macrofage și DCs ., Mai multe studii au validat faptul că interacțiunea PD-1/PD-L1 este crucială pentru dezvoltarea toleranței în celulele T CD8 pozitive. Mai mult, depleția PD-1 duce la o creștere a numărului absolut de celule T CD8 pozitive, indicând astfel că PD-1 mediază toleranța prin reducerea proliferării celulelor T. Celulele T amorsate în absența interacțiunii PD-1/PD-L1 secretă, de asemenea, în mod activ citokine și produc granzime . Aceste rezultate indică faptul că PD-1 generează toleranță la celulele T autoreactive prin reducerea proliferării și diferențierii celulelor T CD8 pozitive., Blocarea interacțiunilor PD-1 / PD-L în timpul tratamentului α-GalCer împiedică inducerea anergiei celulare NKT de tip I, păstrând astfel activitatea terapeutică a acestor celule împotriva tumorilor B16 . S-a constatat, de asemenea, că celulele NKT de tip I la șoarecii cu deficit de PD-1 tratați cu GalCer își păstrează activitatea antimetastatică. Anterior, sa raportat că o singură administrare de-GalCer induce lipsa de reacție a celulelor NKT pe termen lung la șoareci. Celulele NKT nu au reușit să prolifereze și să producă restimulare IFN – upon-GalCer ., Prin urmare, – GalCer care a indus activarea convențională a celulelor T, de asemenea, dispar prin această anergie de celule NKT. Un studiu Recent arată că interacțiunea PD-1 / PD-L1 este esențială pentru inducerea și menținerea anergiei celulelor iNKT . Blocarea interacțiunii PD-1 / PD-L1 poate spori inducerea răspunsului CTL specific antigenului prin stimularea-GalCer. Akbari și colab. a investigat rolul PD-L1 și PD-L2 în reglarea celulelor NKT de tip I-hiperreactivitatea căilor respiratorii mediate celular (AHR) într-un model murin de astm ., Severitatea AHR și inflamația căilor respiratorii au fost semnificativ mai mari la șoarecii ko PD-L2 decât la șoarecii de tip sălbatic, atât după sensibilizarea ovalbuminei, cât și după administrarea de provocare sau-GalCer. Celulele NKT de tip I obținute de la șoarecii ko PD-L2 au produs semnificativ mai mult IL-4 decât cele obținute de la șoarecii de control. Aceste rezultate sugerează că interacțiunea PD-1 sau PD-2/PD-L este importantă pentru a induce anergie în celulele NKT de tip I activate. Această anergie poate duce la afectarea producției și activării CTL.
4., Concluzie
conceptul de modulare imună se bazează pe ideea că sistemul imunitar gazdă joacă un rol critic în promovarea protecției gazdei împotriva agenților patogeni sau a cancerului. În special, CTL-urile joacă un rol central în excluderea agenților patogeni intracelulari sau a celulelor canceroase, iar modularea producției sau activării CTL este benefică pentru controlul bolii. Celulele NKT au două funcții opuse: funcții imunoactive și imunosupresoare., Celulele NKT de tip I și de tip II prezintă aceste funcții imunoregulatoare, iar controlul acestor funcții celulare bipolare NKT este necesar pentru imunoterapia eficientă împotriva infecțiilor virale cronice, a cancerului și a bolilor autoimune.
