introducere
pentru subiecții umani, pentru a compara eficacitatea și siguranța, sunt efectuate experimente controlate, numite studii clinice. În studiile clinice sau comunitare, efectul unei intervenții este evaluat prin măsurarea numărului de subiecți supraviețuiți sau salvați după această intervenție pe o perioadă de timp. Uneori este interesant să comparăm supraviețuirea subiecților în două sau mai multe intervenții., În situațiile în care supraviețuirea este problema, atunci variabila de interes ar fi durata de timp care trece înainte de un eveniment să apară. În multe dintre situații, această perioadă de timp este foarte lungă, de exemplu în terapia cancerului; în acest caz, pe unitatea de durată a timpului, numărul de evenimente, cum ar fi moartea, poate fi evaluat. În alte situații, durata pentru cât timp până când un cancer recidivează sau cât timp până la apariția unei infecții poate fi evaluată. Uneori poate fi folosit chiar și pentru un anumit rezultat, cum ar fi cât timp este nevoie pentru un cuplu de a concepe., Timpul pornind de la un punct definit la apariția unui eveniment dat este numit ca timpul de supraviețuire și analiza datelor de grup ca analiza de supraviețuire.
aceste analize sunt adesea complicate atunci când subiecții aflați în studiu sunt necooperanți și refuză să rămână în studiu sau când unii dintre subiecți s-ar putea să nu experimenteze evenimentul sau moartea înainte de sfârșitul studiului, deși ar avea experiență sau ar muri, sau pierdem legătura cu ei la jumătatea studiului. Etichetăm aceste situații ca observații corect cenzurate. Pentru aceste subiecte avem informații parțiale., Știm că evenimentul a avut loc (sau va avea loc) cândva după data ultimei urmăriri. Nu vrem să ignorăm aceste subiecte, deoarece acestea oferă câteva informații despre supraviețuire. Vom ști că au supraviețuit dincolo de un anumit punct, dar nu știm data exactă a morții.uneori avem subiecte care devin o parte a studiului mai târziu, adică un timp semnificativ a trecut de la început. Avem un timp de observație mai scurt pentru acei subiecți și acești subiecți pot sau nu să experimenteze evenimentul în acel timp scurt., Cu toate acestea, nu putem exclude acei subiecți, deoarece altfel dimensiunea eșantionului studiului poate deveni mică. Estimarea Kaplan-Meier este cea mai simplă modalitate de calculare a supraviețuirii în timp, în ciuda tuturor acestor dificultăți asociate cu subiecte sau situații.curba de supraviețuire Kaplan-Meier este definită ca probabilitatea supraviețuirii într-o anumită perioadă de timp, luând în considerare timpul în multe intervale mici. Există trei ipoteze utilizate în această analiză. În primul rând, presupunem că în orice moment pacienții care sunt cenzurați au aceleași perspective de supraviețuire ca și cei care continuă să fie urmăriți., În al doilea rând, presupunem că probabilitățile de supraviețuire sunt aceleași pentru subiecții recrutați devreme și târziu în studiu. În al treilea rând, presupunem că evenimentul se întâmplă la momentul specificat. Acest lucru creează o problemă în anumite condiții, atunci când evenimentul ar fi detectat la un examen regulat. Tot ce știm este că evenimentul a avut loc între două examene. Supraviețuirea estimată poate fi calculată mai precis prin efectuarea urmăririi persoanelor frecvent la intervale de timp mai scurte; la fel de scurtă ca precizia permiselor de înregistrare, adică pentru o zi (maxim)., Estimarea Kaplan-Meier este, de asemenea, numită „estimare limită de produs”. Aceasta implică calcularea probabilităților de apariție a evenimentului la un anumit moment de timp. Înmulțim aceste probabilități succesive cu orice probabilități calculate anterior pentru a obține estimarea finală. La probabilitatea de supraviețuire la un anumit timp se calculează cu formula de mai jos:
Pentru fiecare interval de timp, probabilitatea de supraviețuire este calculat ca numărul de subiecți supraviețuitor împărțit la numărul de pacienți la risc., Subiecții care au murit, au renunțat sau s-au mutat nu sunt considerați „la risc”, adică subiecții care sunt pierduți sunt considerați „cenzurați” și nu sunt numărați în numitor. Probabilitatea totală de supraviețuire până la acel interval de timp se calculează prin înmulțirea tuturor probabilităților de supraviețuire la toate intervalele de timp anterioare acelui timp (prin aplicarea legii înmulțirii probabilității pentru a calcula probabilitatea cumulativă)., De exemplu, probabilitatea ca un pacient să supraviețuiască la două zile după un transplant de rinichi poate fi considerată a fi probabilitatea de a supraviețui unei zile înmulțită cu probabilitatea de a supraviețui celei de-a doua zile, având în vedere că pacientul a supraviețuit primei zile. Această a doua probabilitate este numită probabilitate condiționată. Deși probabilitatea calculată la orice interval dat nu este foarte precisă din cauza numărului mic de evenimente, probabilitatea generală de a supraviețui fiecărui punct este mai precisă. Să luăm date ipotetice ale unui grup de pacienți care primesc terapie antiretrovirală standard., Datele arată timpul de supraviețuire (în zile) dintre pacienți au intrat într-un trial clinic – (E. g. 1)- 6, 12, 21, 27, 32, 39, 43, 43, 46F*, 89, 115F*, 139F*, 181F*, 211F*, 217F*, 261, 263, 270, 295F*, 311, 335F*, 346F*, 365F* (* înseamnă acești pacienți sunt mai supraviețuiesc încă după menționate zile în proces.)
știm despre momentul evenimentului, adică moartea în fiecare subiect, după ce a intrat în proces, poate fi la momente diferite. Există, de asemenea, câțiva subiecți care încă supraviețuiesc, adică la sfârșitul procesului., Chiar și în aceste condiții putem calcula estimările Kaplan-Meier așa cum sunt rezumate în tabelul 1.
Tabelul 1
Kaplan-Meier estimare pentru pacienții menționat în exemplu 1
timpul „t”, pentru care valoarea lui „L”, adică total probabilitatea de supraviețuire la sfârșitul de un anumit timp este de 0,50 este numit ca timpul median de supraviețuire. Estimările obținute sunt invariabil exprimate în formă grafică., Graficul reprezentat între probabilitățile de supraviețuire estimate / procentele de supraviețuire estimate (pe axa Y) și timpul trecut după intrarea în studiu (pe axa X) constă din linii orizontale și verticale. Curba de supraviețuire este trasată ca o funcție pas: proporția supraviețuitoare rămâne neschimbată între evenimente, chiar dacă există unele observații cenzurate intermediare. Este incorect să se alăture punctelor calculate prin linii înclinate .
Parcele de Kaplan-Meier produs limită estimări de supraviețuire a unui grup de pacienți (ca în ex., 1) primirea terapiei ARV
putem compara curbele pentru două grupuri diferite de subiecți. De exemplu, comparați modelul de supraviețuire pentru subiecții cu o terapie standard cu o terapie mai nouă. Putem căuta lacune în aceste curbe într-o direcție orizontală sau verticală. Un decalaj vertical înseamnă că, la un moment dat, un grup a avut o fracțiune mai mare de subiecți supraviețuitori. Un decalaj orizontal înseamnă că a durat mai mult pentru un grup pentru a experimenta o anumită fracțiune de decese.estimarea Kaplan-Meier pentru exemplul de mai sus este rezumată în tabelul 2.,
Tabelul 2
Kaplan-Meier estimare (M) pentru pacienții menționat în exemplu 2
Cele două curbe pot fi comparate din punct de vedere statistic prin testarea ipotezei nule, adică nu există nici o diferență în ceea ce privește supraviețuirea între două intervenții. Această ipoteză nulă este testată statistic printr-un alt test cunoscut sub numele de testul log-rank și testul de pericol al proporției Cox. În testul log-rank calculăm numărul așteptat de evenimente din fiecare grup, adică., E1 și E2 în timp ce O1 și O2 sunt numărul total de evenimente observate în fiecare grup, respectiv . Statistica testului este
Parcele de Kaplan-Meier produs limită estimări de supraviețuire a unui grup de pacienți (ca în ex. 1 și 2) primirea de ARTĂ și nouă terapie Ayurveda pentru Infecția cu HIV.
numărul total de evenimente așteptate într-un grup (de exemplu, E2) este suma dintre numărul estimat de evenimente, la data fiecărui eveniment în oricare din grup, având ambele grupuri împreună., La momentul de eveniment, în orice grup de așteptat ca numărul de evenimente este produsul dintre riscul de eveniment la acel moment cu numărul total de subiecți în viață la începutul timpului de eveniment în acel grup (de exemplu, în ziua 6, 46 de pacienți au fost în viață la început de zi și unul a murit, astfel încât riscul de eveniment a fost 1/46 = 0.021739. Deoarece 23 de pacienți erau în viață la începutul zilei în grupul 2, numărul așteptat de evenimente în ziua 6 în grupul 2 a fost de 23 × 0, 021739 = 0, 5). Numărul total de evenimente așteptate din grupa 2 este suma evenimentelor așteptate calculate la momente diferite., Numărul total de evenimente așteptate în celălalt grup (adică E1) se calculează scăzând numărul total de evenimente așteptate în grupul 2, adică E2, din totalul evenimentelor observate în ambele grupuri, adică O1 + O2.
având în vedere exemplul de mai sus, testul log-rank poate fi aplicat așa cum se arată în tabelul 3.
Tabelul 3
Log-rank statistică pentru pacienții menționate în exemplele 1 și 2
Calcule de toate valorile din cele de mai sus-menționat formula va da test statistic valoare., Statistica testului și semnificația pot fi extrase prin compararea valorii calculate cu valoarea critică (folosind tabelul chi-pătrat) pentru un grad de libertate egal cu unul. Valoarea statistică a testului este mai mică decât valoarea critică (folosind tabelul chi-pătrat) pentru un grad de libertate egal cu unul. Prin urmare, putem spune că nu există o diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește supraviețuirea.,testul log-rank este folosit pentru a testa dacă diferența dintre timpii de supraviețuire dintre două grupuri este statistic diferită sau nu, dar nu permite testarea efectului celorlalte variabile independente. Modelul de risc Cox proporțional ne permite să testăm efectul altor variabile independente asupra timpilor de supraviețuire a diferitelor grupuri de pacienți, la fel ca modelul de regresie multiplă. Pericolul nu este altceva decât variabila dependentă și poate fi definită ca probabilitatea de a muri la un moment dat, presupunând că pacienții au supraviețuit până la acel moment dat., Raportul de risc este, de asemenea, un termen important și definit ca raportul dintre riscul de pericol care apare la un moment dat într-un grup comparativ cu un alt grup în acel moment, adică dacă H1, H2, H3 … și h1, h2, h3 … sunt pericolele la un moment dat T1, T2, T3… în grupul A și, respectiv, B, atunci raportul de risc la momentele T1, T2, T3 sunt H1/h1, H2/h2, H3/h3…, respectiv. Atât testul log-rank, cât și testul Cox privind riscul proporțional presupun că raportul de risc este constant în timp, adică în scenariul menționat mai sus H1/h1 = h2/h2 = h3/h3.,în concluzie, metoda Kaplan-Meier este o metodă inteligentă de tratare statistică a timpilor de supraviețuire, care nu numai că face alocații adecvate pentru acele observații care sunt cenzurate, dar folosește și informațiile de la acești subiecți până la momentul în care sunt cenzurate. Astfel de situații sunt frecvente în cercetarea Ayurveda atunci când sunt utilizate două intervenții și rezultatul evaluat ca supraviețuire a pacienților. Deci, metoda Kaplan-Meier este o metodă utilă care poate juca un rol semnificativ în generarea de informații bazate pe dovezi privind timpul de supraviețuire.
