grupa Farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, Alte antidiabetice, cu excepția. insulinele, codul ATC: A10BK03
Mecanismul de acțiune
Empagliflozin este un reversibile, extrem de puternic (CI50 de 1.3 nmol) și selectiv inhibitor competitiv de sodiu-glucoză co-transportorului 2 (SGLT2)., Empagliflozin nu inhibă alte glucoză transportatorii important pentru glucoză transport în țesuturile periferice și este de 5000 de ori mai selectiv pentru SGLT2 versus SGLT1, cele mai importante transporter responsabil pentru absorbția glucozei în intestin. SGLT2 este foarte exprimat în rinichi, în timp ce expresia în alte țesuturi este absentă sau foarte scăzută. Este responsabil, ca transportor predominant, pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulație. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie, o cantitate mai mare de glucoză este filtrată și reabsorbită.,Empagliflozin îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin reducerea reabsorbției renale a glucozei. Cantitatea de glucoză eliminată de rinichi prin acest mecanism glucuretic depinde de concentrația glucozei din sânge și de GFR. Inhibarea SGLT2 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie determină o excreție excesivă de glucoză în urină. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin crește excreția sodiului, determinând diureza osmotică și reducerea volumului intravascular., la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, excreția urinară de glucoză a crescut imediat după prima doză de empagliflozin și este continuă pe parcursul intervalului de administrare de 24 de ore. Creșterea excreției urinare a glucozei s-a menținut la sfârșitul perioadei de tratament de 4 săptămâni, în medie de aproximativ 78 g/zi. Creșterea excreției urinare a glucozei a determinat o reducere imediată a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.Empagliflozin îmbunătățește atât nivelul glicemiei în condiții de repaus alimentar, cât și cel post-prandial., Mecanismul de acțiune al empagliflozin este independent de funcția celulelor beta și de calea insulinei, ceea ce contribuie la un risc scăzut de hipoglicemie. S-a observat îmbunătățirea markerilor surogat ai funcției celulelor beta, inclusiv evaluarea modelului homeostaziei-β (HOMA-β). În plus, excreția urinară a glucozei declanșează pierderea de calorii, asociată cu pierderea de grăsime corporală și reducerea greutății corporale. Glucozuria observată în cazul empagliflozin este însoțită de diureză care poate contribui la reducerea susținută și moderată a tensiunii arteriale., Glucozuria, natriureza și diureza osmotică observate la administrarea empagliflozin pot contribui la ameliorarea rezultatelor cardiovasculare. eficacitatea și siguranța clinică atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare sunt parte integrantă a tratamentului diabetului de tip 2.,
Glicemic eficacitatea și cardiovasculare rezultatele au fost evaluate la un total de 14,663 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratați în 12 dublu-orb, placebo – controlat activ și studii clinice, dintre care 9,295 primit empagliflozin (empagliflozin 10 mg: de 4.165 pacienți; empagliflozin 25 mg: 5,130 pacienți). Cinci studii au avut durate de tratament de 24 de săptămâni; extensiile acestora și ale altor studii au avut pacienți expuși la empagliflozin timp de până la 102 săptămâni.,
Tratament cu empagliflozin ca monoterapie și în asociere cu metformină, pioglitazonă, o sulfoniluree, inhibitori ai DPP-4, și insulină duce la relevantă clinic îmbunătățiri în HbA1c, glicemia à jeun (FPG), greutatea corporală și tensiunea arterială sistolică și diastolică. Administrarea de empagliflozin 25 mg a dus într-o proporție mai mare de pacienți care au realizat HbA1c obiectivul de mai puțin de 7% și mai puțini pacienți care au nevoie glicemic salvare în comparație cu empagliflozin 10 mg și placebo. Valoarea inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o reducere mai mare a HbA1c., În plus, empagliflozin ca adjuvant la terapia standard de îngrijire a redus mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare stabilite.eficacitatea și siguranța empagliflozin în monoterapie au fost evaluate într – un studiu dublu-orb, controlat cu placebo și activ, cu durata de 24 săptămâni, la pacienți netratați anterior. Tratamentul cu empagliflozin a determinat o semnificativă statistic (p<0.0001) reducerea HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 2) și un punct de vedere clinic semnificativ scăderea GJ.,în extensia dublu-orb placebo-controlată a acestui studiu, reducerile HbA1c, greutatea corporală și tensiunea arterială s-au menținut până în săptămâna 76.,
Tabelul 2: rezultate privind Eficacitatea de 24 săptămâni, controlat cu placebo studiu de empagliflozin ca monotherapya
un set Complet de analiză (FAS) utilizând ultima observație efectuată înainte (LOCF) înainte de a glicemic terapie de salvare
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
2 care Nu sunt evaluate pentru semnificația statistică ca urmare a secvențială de confirmare procedura de testare
3 95% CI
4 LOCF, valori după antihipertensiv salvare cenzurat
*valoare p <0.,0001
Combinație de terapie
Empagliflozin ca adjuvant la metformină, sulfoniluree, pioglitazonă
Empagliflozin ca adjuvant la metformin metformin și o sulfoniluree, sau pioglitazonă, cu sau fără metformină a dus la semnificative statistic (p<0.0001) reducerile HbA1c și greutatea corporală, comparativ cu placebo (Tabelul 3). În plus, a dus la o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale FPG, sistolice și diastolice comparativ cu placebo.,în extensia dublu-orb placebo-controlată a acestor studii, reducerea HbA1c, greutatea corporală și tensiunea arterială s-au menținut până în săptămâna 76.,
Tabelul 3: rezultate privind Eficacitatea din 24 săptămâni controlat cu placebo a studiesa
un set Complet de analiză (FAS) utilizând ultima observație efectuată înainte (LOCF) înainte de a glicemic terapie de salvare
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
2 care Nu sunt evaluate pentru semnificația statistică ca urmare a secvențială de confirmare procedura de testare
3 LOCF, valorile după antihipertensiv salvare cenzurat
* valoare p <0.,0001
în asociere cu metformină la pacienții netratați anterior cu medicament
a fost efectuat un studiu de design factorial cu durata de 24 săptămâni pentru a evalua eficacitatea și siguranța empagliflozin la pacienții netratați anterior cu medicament. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformină (5 mg și 500 mg; 5 mg și 1000 mg, 12,5 mg și 500 mg, 12,5 mg și 1000 mg administrată de două ori pe zi), cu condiția îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c (Tabelul 4) și a condus la o reducere mai mare GJ (în comparație cu componentele individuale) și greutatea corporală (în comparație cu metformină).,
Tabelul 4: rezultatele privind Eficacitatea în săptămâna 24 compararea empagliflozin în asociere cu metformină la individ componentsa
s-a Întâlnit = metformin; empa = empagliflozin
1 medie ajustată pentru valoarea inițială
un Analizele au fost efectuate pe set complet de analiză (FAS), folosind un observate cazuri (OC) abordare
b Administrată în două prize egale pe zi atunci când se administrează împreună cu metformin
c Administrată în două prize egale pe zi
*p≤0.,0062 pentru HbA1c
Empagliflozin, la pacienți controlați inadecvat cu metformin și linagliptin
La pacienți controlați inadecvat cu metformin și linagliptin 5 mg, tratamentul cu ambele empagliflozin 10 mg sau 25 mg a dus la semnificative statistic (p<0.0001) reducerile HbA1c și greutatea corporală, comparativ cu placebo (Tabelul 5). În plus, a dus la reduceri semnificative clinic ale FPG, tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo.,
Tabelul 5: rezultatele privind Eficacitatea din 24 săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți controlați inadecvat cu metformin și linagliptin 5 mg
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
2 care Nu sunt evaluate pentru semnificația statistică; nu face parte din procedura de testare secvențială pentru criteriile finale secundare de evaluare
3 MMRM model pe FAS (OC) a inclus valoarea inițială a HbA1c, de bază eGFR (MDRD), regiune geografică, vizite, tratament, și tratament de vizita interacțiune. În ceea ce privește greutatea, a fost inclusă greutatea inițială.,
modelul 4 MMRM a inclus SBP la momentul inițial și HbA1c la momentul inițial ca covariate liniare, iar eGFR la momentul inițial, regiunea geografică, tratamentul, vizita și vizita prin interacțiunea cu tratamentul ca efecte fixe.
5 Pacienții randomizați în grupul placebo au primit placebo plus linagliptin 5 mg cu fundal metformin
6 Pacienți randomizați pentru empagliflozin 10 mg sau 25 mg grupuri au primit empagliflozin 10 mg sau 25 mg și linagliptin 5 mg cu fundal metformin
* valoare p <0.,0001
Într-un prespecificate subgrupul de pacienți cu valoarea inițială a HbA1c mai mare sau egal cu 8,5% reducere față de valoarea inițială a HbA1c a fost -1.3% cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg la 24 de săptămâni (p<de 0,0001), comparativ cu placebo.,într-un studiu care a comparat eficacitatea și siguranța empagliflozin 25 mg comparativ cu glimepiridă (până la 4 mg pe zi) la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformină în monoterapie, tratamentul zilnic cu empagliflozin a determinat o reducere superioară a HbA1c (Tabelul 6) și o reducere semnificativă clinic a FPG, comparativ cu glimepiridă., Empagliflozin de zi cu zi a dus la o reducere semnificativă statistic a greutății corporale, tensiunii arteriale sistolice și diastolice și statistic semnificativ mai mică proporție de pacienți cu evenimente hipoglicemice față de glimepiridă (2,5% pentru empagliflozin, 24.2% pentru glimepiridă, p<0.0001).,
Tabelul 6: rezultatele privind Eficacitatea în săptămâna 104 într-un studiu controlat activ compararea empagliflozin la glimepiridă ca add-on pentru metformina
un set Complet de analiză (FAS) utilizând ultima observație efectuată înainte (LOCF) înainte de a glicemic terapie de salvare
b Până la 4 mg glimepiridă
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
2 LOCF, valorile după antihipertensiv salvare cenzurat
* valoare p <0, 0001 pentru non-inferioritate, și p-value = 0.0153 de superioritate
** valoare p <0.,0001
Add-on pentru tratamentul cu insulină
Empagliflozin ca add-on pentru mai multe insulina de zi cu zi
eficacitatea și siguranța de empagliflozin ca add-on pentru mai multe de zi cu zi de insulină cu sau fără administrare concomitentă de metformină terapie a fost evaluată într-un studiu dublu-orb, studiu controlat cu placebo, de 52 de săptămâni. În timpul primelor 18 săptămâni și în ultimele 12 săptămâni, doza de insulină a fost menținut la un nivel stabil, dar a fost ajustată pentru a obține pre-prandial nivelurile de glucoza <100 mg/dl , și post-prandial nivelurile de glucoza <140 mg/dl între Săptămânile 19 și 40 de ani., în săptămâna 18, empagliflozin a prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 7).
În Săptămâna 52, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere semnificativă statistic a HbA1c și insulină economisesc comparativ cu placebo și o reducere în FPG și greutatea corporală.
Tabelul 7: rezultatele privind Eficacitatea la 18 ani și 52 de săptămâni într-un studiu controlat cu placebo, de empagliflozin ca add-on pentru mai multe doze zilnice de insulină cu sau fără metformină
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
* valoare p <0.0001
** valoarea p = 0.,0003
*** valoarea p = 0.0005
# p-value = 0.0040
Empagliflozin ca add-on pentru insulină bazală
eficacitatea și siguranța de empagliflozin ca add-on pentru bazală de insulină cu sau fără metformină și/sau cu o sulfoniluree, au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat de 78 de săptămâni. În timpul primelor 18 săptămâni, doza de insulină s-a menținut stabilă, dar a fost ajustată pentru a atinge un FPG <110 mg/dl în următoarele 60 săptămâni. în săptămâna 18, empagliflozin a prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic a HbA1c (Tabelul 8).,la 78 săptămâni, empagliflozin a determinat o scădere semnificativă statistic a HbA1c și a economisirii insulinei, comparativ cu placebo. În plus, empagliflozin a determinat o reducere a GPG, a greutății corporale și a tensiunii arteriale.,
Tabel 8: rezultatele privind Eficacitatea la 18 și 78 de săptămâni într-un studiu controlat cu placebo, de empagliflozin ca add-on pentru insulină bazală cu sau fără metformin sau o sulphonylureaa
un set Complet de analiză (FAS) – persoane care au finalizat studiul utilizând ultima observație efectuată înainte (LOCF) înainte de a glicemic terapie de salvare
1 medie ajustată pentru valoarea inițială
* valoare p <0.0001
** valoare p <0.,025
pacienți cu insuficiență renală, date placebo controlate la 52 săptămâni eficacitatea și siguranța empagliflozin ca tratament adjuvant la terapia antidiabetică au fost evaluate la pacienți cu insuficiență renală într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, timp de 52 săptămâni. Tratamentul cu empagliflozin a dus la o reducere semnificativă statistic a HbA1c (Tabelul 9) și la o îmbunătățire semnificativă clinic a FPG comparativ cu placebo în săptămâna 24. Ameliorarea HbA1c, a greutății corporale și a tensiunii arteriale s-a menținut până la 52 săptămâni.,
Tabel 9: Rezultatele la 24 de săptămână într-un studiu controlat cu placebo, de empagliflozin în insuficiență renală diabet zaharat de tip 2 patientsa
un set Complet de analiză (FAS) utilizând ultima observație efectuată înainte (LOCF) înainte de a glicemic terapie de salvare
1 Medie ajustată pentru valoarea inițială
2 care Nu sunt evaluate pentru semnificația statistică ca urmare a secvențială de confirmare procedura de testare
* p<0.,0001
rezultat Cardiovascular
studiul dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat dozele cumulate de empagliflozin 10 mg și 25 mg cu placebo ca adjuvant la terapia standard de îngrijire la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară stabilită. Un total de 7020 pacienți au fost tratați (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) și a urmat pentru o perioadă medie de 3,1 ani. Vârsta medie a fost de 63 de ani, HbA1c medie a fost de 8,1%, iar 71,5% au fost bărbați., La momentul inițial, 74% dintre pacienți erau tratați cu metformină, 48% cu insulină și 43% cu sulfoniluree. Aproximativ jumătate dintre pacienți (52,2%) au avut un RFGe de 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% din 45-60 ml/min/1,73 m2 și 7,7% din 30-45 ml/min/1,73 m2.Empagliflozin a fost superior în ceea ce privește prevenirea obiectivului primar combinat de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal, comparativ cu placebo. Efectul tratamentului a fost determinat de o reducere semnificativă a decesului cardiovascular, fără modificări semnificative ale infarctului miocardic neletal sau ale accidentului vascular cerebral neletal., Reducerea decesului cardiovascular a fost comparabilă pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg (Figura 1) și confirmată de o supraviețuire globală îmbunătățită (Tabelul 10).
eficacitate pentru prevenirea mortalității cardiovasculare nu a fost stabilit cu certitudine la pacienții care utilizează empagliflozin concomitent cu inhibitori ai DPP-4 sau la pacienții de culoare pentru reprezentarea acestor grupuri în EMPA-REG REZULTATUL studiul a fost limitat.,
Tabelul 10: efect de Tratament pentru principal final de evaluare compus, componentele sale și mortalitya
CV = cardiovascular, IM = infarct miocardic
un Tratat set (TS), adică pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu
b Reunite doze de empagliflozin 10 mg și 25 mg
* Deoarece datele din studiu au fost incluse într-o analiză interimară, o față-verso 95.02% interval de încredere aplicat ceea ce corespunde la o valoare p mai mică decât 0.0498 de semnificație.,
Figura 1 Timp la apariția de deces de cauză cardiovasculară în EMPA-REG REZULTATUL studiu
insuficiență Cardiacă necesită spitalizare
Nefropatie
glicemia à Jeun
În patru studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin ca monoterapie sau tratament adjuvant la metformină, pioglitazonă, sau metformină plus o sulfoniluree a dus la modificări medii față de momentul inițial în GJ de -20.5 mg/dl pentru empagliflozin 10 mg și -23.2 mg/dl pentru empagliflozin 25 mg comparativ cu placebo (7,4 mg/dl )., Acest efect a fost observat după 24 de săptămâni și s-a menținut timp de 76 de săptămâni.
la 2 ore post-prandial glucoză
Pacienții cu înaltă valoarea inițială a HbA1c >10%
Într-un pre-specificate analiză cumulată a trei studii clinice de fază 3, tratamentul cu etichetă deschisă empagliflozin 25 mg la pacienții cu hiperglicemie severă (N=184, valoarea medie inițială HbA1c 11.15%) au rezultat într-o reducere semnificativă clinic în HbA1c față de valoarea inițială a fost de 3,27% la 24 săptămâni; placebo sau nu empagliflozin 10 mg de arme au fost incluși în aceste studii.,
greutate
Într-un pre-specificate analiza globală a 4 studii controlate placebo, tratamentul cu empagliflozin a dus la scăderea în greutate corporală (-0.24 kg pentru placebo, -2.04 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2.26 kg pentru empagliflozin 25 mg) la săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52 (-0.16 kg pentru placebo, -1.96 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2.25 kg pentru empagliflozin 25 mg).,
presiune arterială
eficacitatea și siguranța de empagliflozin a fost evaluată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo studiu de 12 săptămâni la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială pe diferite antidiabetice și până la 2 terapii antihipertensive. Tratamentul cu empagliflozin o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă statistic a HbA1c, și 24 de ore a tensiunii arteriale sistolice și diastolice tensiunii arteriale determinată prin monitorizare ambulatorie a presiunii arteriale (Tabelul 11). Tratamentul cu empagliflozin a determinat reduceri ale SBP așezat și DBP.,ic terapie de salvare cenzurat
2 Medie ajustată pentru valoarea inițială a HbA1c, de bază eGFR, regiune geografică și numărul de medicamente antihipertensive
3 LOCF, valori după administrarea de antidiabetice terapie de salvare sau de schimbare antihipertensiv terapie de salvare cenzurat
4 Medie ajustată pentru valoarea inițială SBP, valoarea inițială a HbA1c, de bază eGFR, regiune geografică și numărul de medicamente antihipertensive
5 Medie ajustată pentru valoarea inițială DBP, valoarea inițială a HbA1c, de bază eGFR, regiune geografică și numărul de medicamente antihipertensive
* valoare p <0.,0001
** valoare p <0.001
Într-un pre-specificate analiza globală a 4 studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o reducere a tensiunii arteriale sistolice (empagliflozin 10 mg: -3.9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4.3 mmHg) comparativ cu placebo (-0.5 mm hg) și a tensiunii arteriale diastolice (empagliflozin 10 mg: -1.8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2.0 mmHg) comparativ cu placebo (-0.5 mm hg) la săptămâna 24, care s-au menținut până în săptămâna 52.,4.2 Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
