5.2.1.1 Celule care reglementează inflamație
inflamatorii de fază este caracterizată prin infiltrarea țesutului de o serie de leucocite, inclusiv polimorfonucleare (PMN) leucocite, monocite/macrofage și de celulele T. Aceste leucocite mediază procesele esențiale pentru vindecarea normală a rănilor prin combaterea organismelor patogene, îndepărtarea țesuturilor deteriorate și a celulelor apoptotice/necrotice, producerea factorilor de creștere și promovarea remodelării matricei extracelulare (ECM)., Infiltrarea foarte timpurie a leucocitelor poate fi mediată de mastocitele rezidente în țesut, care eliberează histamină vasodilatatoare și proteaze, precum și citokine proinflamatorii. Importanța mastocitelor rezidente în vindecarea rănilor a fost examinată prin utilizarea șoarecilor mutanți Kit cu deficit de celule mastocite; Kit-ul este un receptor esențial de tirozin kinază care determină dezvoltarea celulelor mastocite la șoareci. De exemplu, la șoarecii mutanți Kit, recrutarea neutrofilelor în locul leziunii este redusă, susținând ideea că celulele mastocite promovează recrutarea neutrofilelor ., Cu toate acestea, șoarecii mutanți Kit prezintă fenotipuri care se extind dincolo de deficiența celulelor mastocite și au fost generate noi modele de șoarece care vizează mai precis celulele mastocite . Acești șoareci din urmă exprimă recombinaza Cre sub controlul genelor de protează a celulelor mastocite pentru a obține șoareci cu deficit de celule mastocite independente de Kit. Folosind acești șoareci, s-a demonstrat că celulele mastocite pot fi dispensabile pentru vindecarea normală a rănilor ., În cele din urmă, farmacologice catarg inhibarea celulelor de cromoglicat disodic reduce inflamatia si formarea de cicatrice în șoareci , lăsând deschisă întrebarea dacă alterarea funcțiilor specifice de mastocite, mai degrabă decât numărul de celule catarg, s-ar putea îmbunătăți vindecarea ranilor.indiferent dacă celulele mastocite sunt implicate, leucocitele PMN sunt în general considerate a fi primii care au răspuns după afectarea țesutului. Aceste celule elimină resturile și oferă protecție împotriva infecțiilor dacă funcția de barieră a organismului este compromisă., Neutrofilele eliberează, de asemenea, enzime precum elastaza și proteazele, precum și specii reactive de oxigen care pot provoca leziuni ale țesutului sănătos. În modelul rănirii excizionale cutanate la șoarece, depleția neutrofilelor indusă de anticorpi a accelerat închiderea plăgii la șoarecii adulți de tip sălbatic și diabetici . În schimb, închiderea întârziată a plăgii la șoarecii de tip sălbatic în vârstă a fost întârziată și mai mult prin epuizarea neutrofilelor . Împreună, aceste studii indică faptul că influența neutrofilelor asupra vindecării rănilor poate depinde de mediul gazdă., Este necesară investigarea în continuare a diferitelor funcții ale neutrofilelor și ale subseturilor neutrofilelor în vindecarea rănilor, inclusiv comunicarea complexă între neutrofile și alte celule imune, care poate duce la vindecare îmbunătățită sau afectată.
monocitele / macrofagele urmăresc neutrofilele în locul leziunii fie prin ieșirea din sânge, fie prin migrarea și proliferarea din bazinul lor local. Acestea elimină țesutul deteriorat și celulele necrotice sau apoptotice prin fagocitoză, produc citokine/factori de creștere și prezintă antigen celulelor imune adaptive, cum ar fi celulele T., Macrofagele joacă roluri atât în deteriorarea țesuturilor, cât și în repararea pe baza studiilor care implică epuizarea selectivă a macrofagelor plăgilor în diferite faze de vindecare în diferite modele de leziuni . Aceste studii au indicat că macrofagele plăgilor sunt implicate în răspunsurile de vindecare, inclusiv angiogeneza și depunerea de colagen .în condiții neinflamatorii, țesuturile periferice conțin în principal macrofage asemănătoare m2 care contribuie la homeostazia țesuturilor., La leziuni tisulare sau infecție, M1-ca de activare este indusă de logodna de recunoaștere model receptori cu daune-associated molecular patterns (Mofete) sau pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), respectiv . Studiile s-au concentrat asupra fenotipurilor macrofage exprimate în timpul vindecării rănilor în urma leziunilor tisulare. Într-adevăr, macrofagele asemănătoare M1 apar în stadiul incipient al inflamației și sunt înlocuite cu macrofage asemănătoare M2 .ontogeniile diferite ale macrofagelor pot influența, de asemenea, fenotipurile macrofagelor în timpul vindecării rănilor., În infarctul miocardic, Ly6Chi monocite/M1-ca macrofage și CD11c+ dendritice, monocite/macrofage se acumulează în timpul primelor proinflamatorii fază, urmată de Ly6Clo/M2-ca macrofagele asociate cu antiinflamatoare nesteroidiene sau vindecare răspuns . Ly6Chi monocite/M1-ca macrofage și CD11c+ dendritice, monocite/macrofage au fost raportate pentru a fi derivate din măduva osoasă în condiții inflamatorii ., Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă Ly6Clo/M2-ca macrofage care se acumulează în vindecarea țesutului sunt derivate din țesut rezident celule progenitoare sau de Ly6Chi monocite/M1-ca macrofage în timpul unui fenotip de conversie care pot fi reglementate de către țesutul înconjurător . În plus , deoarece monocitele Ly6Clo pot contribui la răspunsurile proinflamatorii în unele modele de leziuni inflamatorii, rolul(rolurile) precis (precise) Al (ale) subseturilor monocitare pot fi specifice fiecărei situații .,limfocitele T infiltrează țesutul deteriorat în faza inflamatorie târzie și rămân în țesut în timpul fazei de remodelare timp de săptămâni sau mai mult. În studiile clasice, șoarecii nud atimici congenital care nu au un sistem normal de celule T au prezentat un răspuns fibrotic crescut, sugerând că celulele T pot limita fibroza . O serie de studii care utilizează depleția celulelor T indusă de anticorpi monoclonali au sugerat că o subpopulație de celule T stimulează vindecarea rănilor ., Celulele T care locuiesc în pielea nevătămată a șoarecilor au fost identificate ca celule γδ t, care pot ajuta la menținerea homeostaziei, precum și la vindecarea directă a rănilor . Celulele T rezidente ale pielii similare au fost observate la pielea rănită . Celulele T dermice pot executa o varietate de funcții în timpul vindecării rănilor prin secretarea unor factori solubili, cum ar fi factorii de creștere a keratinocitelor și factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) . Interesant, dar nu surprinzător, celulele T epidermice sunt sensibile la afecțiuni metabolice, cum ar fi hiperglicemia și obezitatea la șoareci și la om ., În infarctul miocardic la șoarece, celulele T reglatoare Foxp3 + CD4 + par să îmbunătățească vindecarea prin modularea diferențierii monocitelor / macrofagelor . În timp ce semnificația limfocitelor T în vindecarea rănilor umane rămâne obscură , celulele CD4+ T helper 2 (TH2) pot promova vindecarea prin producerea citokinelor cheie Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 .celulele stem/stromale mezenchimale (MSC) pot migra la locurile de leziune de la locul lor de reședință în spațiile perivasculare ale diferitelor țesuturi și/sau prin circulație ., MSCs poate fi izolat din diferite surse, cum ar fi țesutul adipos, măduva osoasă și sângele periferic și extins pentru uz terapeutic, care sa dovedit a accelera vindecarea rănilor . Mai mult, mobilizarea endogenă a MSC poate fi îmbunătățită prin intervenții farmacologice sistemice., Citokine și factori de creștere, cum ar fi factor de stimulare a coloniilor de granulocite, granulocite macrofage factor de stimulare a coloniilor, factorul de creștere a hepatocitelor, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și o combinație dintre acestea au fost folosite pentru a promova vindecarea ranilor prin endogene MSC mobilizare , în timp ce aceste terapii mobiliza, de asemenea, stem hematopoietice și a celulelor precursoare (HSPCs) și celule precursoare endoteliale (Spe) ., Receptorul de chemokină CXCR4 este exprimat pe MSCs, HSPCs și EPCs și joacă roluri importante atât în retenția celulară în măduva osoasă (BM), cât și în recrutarea la locul plăgii. Antagonistul CXCR4 AMD3100, în special atunci când este combinat cu alți factori mobilizatori, s-a dovedit că eliberează celule stem și progenitoare din măduva osoasă de ancoră, conducând astfel mobilizarea lor . În combinație cu doze mici de tacrolimus sau IGF-1, AMD3100 îmbunătățește vindecarea rănilor cutanate și vindecarea fracturilor osoase prin acumularea crescută a MSC și/sau EPC la locul plăgii., MSC poate promova vindecarea rănilor prin transdiferențiere în mai multe tipuri de celule . Poate mai semnificativ, MSC au efecte imunomodulatoare notabile asupra mediului înconjurător după implantare și pot secreta o varietate de factori , precum și induce secreția factorului din alte celule vecine, în special cele cu efecte antiinflamatorii .furnizarea de leucocite din surse hematopoietice participă, de asemenea, la reglarea răspunsului inflamator, deoarece celulele care infiltrează țesuturile rănite din sânge trebuie să fie completate., Studii privind vindecare de infarct miocardic, precum accident vascular cerebral a arătat că cifra de afaceri de monocite/macrofage în acute inflamatorii de fază este rapidă, cu o medie de țesut reședință timp de 20 sec si asta proinflamatorii monocite, poate la fel de bine ca și neutrofile, dat lor durată de viață mai scurtă, sunt completate în mod constant de sânge-suportate de celule de la site-ul de daune ., Regulamentul de aprovizionare de celule din sânge depinde de mai multe evenimente biologice: de producție și de mobilizare din sânge organe, cum ar fi măduva osoasă și splină, transendothelial migrație a țesutului interstițial spațiu (celule de recrutare), supraviețuirea celulelor și proliferarea, și emigrarea din țesut. Regulatorii pentru aceste procese ar putea apărea la mai multe niveluri, de la controlul expresiei genelor la indicii de mediu, inclusiv moleculele de adeziune și expresia receptorilor și citokinelor/chemokinelor, așa cum este revizuit în altă parte ., În special, chemokine CCL2 / MCP-1 joacă roluri esențiale atât în mobilizarea mieloidă din măduva osoasă, cât și în infiltrarea acesteia în țesutul inflamat . Cel puțin la șoareci, splina și organele limfoide servesc ca rezervoare de monocite care pot fi dăunătoare pentru vindecarea rănilor atunci când alimentarea este mai mare decât este necesară pentru repararea eficientă, cum ar fi în condiții proinflamatorii, inclusiv hipercolesterolemia și ateroscleroza . Un studiu a demonstrat că leziunile cerebrale activează celulele stem hematopoietice pentru a produce celule mieloide în măduva osoasă de șoarece ., Cercetările noastre au arătat că leziunea ischemiei posterioare la șoareci determină extinderea și mobilizarea celulelor progenitoare hematopoietice în măduva osoasă . Aceste studii indică faptul că mai multe surse de celule inflamatorii și stem hematopoietice și celule progenitoare participă la reglarea inflamației în țesuturile periferice în timpul vindecării rănilor, deși mecanismele asociate sunt în mare parte necunoscute.
