Frontiere în Genetică

Tabelul 1 procentul regiunilor maxim șterse și duplicate pe braț cromozom, compatibil cu live.,s-a sugerat inițial că descendenții viabili, dar cu deficiențe psihice și fizice pot rezulta numai dacă inversiunea include mai puțin de 30% din lungimea cromozomului afectat (Martin, 1991). Înainte, sa propus determinarea posibilității pentru descendenții viabili dezechilibrați prin măsurarea procentului de lungime autozomală haploidă a segmentelor cromozomiale distal față de punctele de inversiune-break (Daniel, 1981). Mai târziu, Morel și colab., (2007) a sugerat că nu recombinants pot fi produse atunci când inversat dimensiunea segmentului este <30%, câteva recombinants când inversat dimensiunea segmentului este în termen de 30-50% și un număr semnificativ se produce atunci când inversat dimensiunea segmentului este >50% din lungimea totală de cromozomi afectați. Cu toate acestea, au fost găsite și exemple pentru recombinanți cu dimensiuni mai mici de 100 Mb (Malan et al., 2006) sau familii numeroase fără urmași recombinanți care nu se potrivesc regulilor sugerate (Van der Linden et al., 1975; Honeywell și colab., 2012).,

Aici am raportat două cazuri noi cu pericentric inversiune și puii cu recombinant cromozomi și de a oferi o revizuire de ansamblu 210 astfel de cazuri {plus >100 de cazuri cu „recombinant cromozomul 8 sindromul” }. Aceste date includ, de asemenea, cele 56 de cazuri revizuite în 1997 de către Ishii și colegii săi. Ca origine maternă preferențială a cromozomilor recombinanți a fost deja demonstrată de Ishii et al. (1997) acest lucru nu a fost recapitulat în studiul de față., Efecte similare sunt bine cunoscute pentru cromozomii marker supranumerari mici (Liehr 2006) și transmiterea altor tipuri de aberații cromozomiale la om (Liehr et al., 2018). Pentru impactul clinic și impactul mari și mici să submicroscopic paracentric inversiuni, acesta din urmă fiind parte din variație normală la om, vezi Pettenati et al. (1995); Liehr și colab. (2018) și baza de date a variantelor genomice (http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home).,

Material și metode

cazurile studiate

cazurile includ aici au fost identificate în timpul diagnosticului citogenetic de rutină (molecular) și au fost furnizate consimțământul informat pentru publicare.familia 1: aici o femeie sănătoasă a avut doi copii afectați cu doi parteneri de sex masculin diferiți. Primul fiu, 17y, a arătat o ușoară afectare mentală, nanism, pierderea senzorineurală a auzului, și dismorfism facial; cel de-al doilea fiu, 6y, de asemenea, a avut o usoara afectare mentală, microcefalie, pierderea senzorineurală a auzului, semne dismorfice. Probele de sânge au fost disponibile de la mama și cei doi copii.,familia 2: celulele sanguine și amnionice ale unei femei gravide sănătoase au fost studiate din cauza anomaliilor sonografice detectate în timpul diagnosticării de rutină la 16 săptămâni de gestație.

testele citogenetice moleculare

sângele și/sau amnionul din ambele familii au fost supuse culturii celulare de rutină sau extracției ADN folosind proceduri standard. Prepararea metafazei a fost efectuată conform procedurilor standard, iar cariotipurile au fost analizate prin banding G la un nivel de bandă ∼450., Hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) a fost realizat folosind sonde pentru subtelomeric regiuni ale cromozomului 18 (Abbott, Vysis, Wiesbaden, Germania), parțiale de cromozom vopsele pentru același cromozom (preparată la domiciliu sonde de Liehr și Claussen, 2002) sau o multicolor banding sonda set pentru cromozomul 11 (Liehr et al., 2002). Hibridizarea genomică comparativă (aCGH) a fost făcută așa cum sa raportat anterior (Coci et al., 2017).

căutare Literatură

cazurile născute și nenăscute cu cromozomi recombinanți au fost reunite pe baza Ishii et al., (1997); Schinzel (2001), și de căutare în https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed și https://www.google.de/. Cazuri De novo sau astfel de cazuri cu origine parentală neclară nu au fost incluse aici. În mod cert, cazurile raportate doar la întâlnirile genetice au fost ratate, deoarece acestea nu sunt furnizate sistematic de nicio bibliotecă care nu este disponibilă online.

Rezultate

de Cazuri Studiate

Figura 1 de Rezultate de citogenetică moleculară efectuate pentru familii 1 și 2., Pe partea stângă GTG – / inversat 4′, este prezentat rezultatul 6-diamidino-2-fenilindol-banding și rezultatul peștilor din cromozomul normal și derivat corespunzător. Pe dreapta sunt prezentate reprezentările schematice ale cromozomului normal, inversat și derivat/recombinant; punctele de întrerupere sunt evidențiate de capetele săgeților. (A) cromozomii normali și derivați 18 ai mamei și Copilului 1 după banding GTG și pești sunt vizibili. Pentru PEȘTE subtelomeric sonde pentru 18pter (ST 18p) și 18qter (ST18q) și parțiale de cromozom vopsele (comunității) pentru 18p și 18q-au folosit., (B) Normal și derivate cromozomi 11 mamei și a copilului nenăscut după inversat 4′,6-diamidino-2-phenylindole-banding și PEȘTE sunt vizibile. Pentru pești a fost folosit un set de probe multicolore-11-rezultatele sunt prezentate în două bandaje pseudocolor diferite; acesta din urmă a trebuit să fie aplicat, datorită calităților diferite de preparare a sângelui și a cromozomilor derivați de amnion. Vârfurile de săgeată evidențiază punctele de întrerupere cromozomiale.

Figura 2 Rezumatul studiului literaturii de specialitate (a se vedea tabelul suplimentar 1)., Regiunile maxime ale câștigurilor sau pierderilor terminale de-a lungul fiecărui Autozom uman și cromozomului X sunt introduse ca linii verticale verzi și roșii, fiecare. Cromozomii sunt sortate în funcție de numărul de cazuri raportate cu o corespunzătoare recombinant cromozom din cauza părinților pericentric inversiune—numărul cromozomului este dat ca un negru mare și numărul de cazuri raportate ca un mic violet numărul de mai jos fiecare idiogram.,

Literatura de Căutare

Literatura de căutare a arătat generală 210 familii/cazuri cu recombinarea cromozomilor din cauza unei moștenit echilibrat pericentric inversiune . Au fost găsite exemple pentru toți cromozomii, în afară de cromozomul Y.

cromozomii recombinanți asigură ștergeri terminale și duplicări ale genomului uman. Pe baza tabelului suplimentar 1, în Figura 2 a fost elaborată o schemă care evidențiază ștergerile terminale și duplicările compatibile cu viața umană.,două cazuri noi de cromozomi recombinanți (rec) au fost adăugate la cele 210 cazuri comparabile încă raportate , care toate se datorează unei inversiuni pericentrice parentale. Spre deosebire de revizuirea Ishii și colab. din 1997, există exemple disponibile pentru toți cromozomii umani, în afară de cromozomul Y. Cu toate acestea, cromozomii rec (Y) ar trebui să fie posibili numai în cazul bărbaților cu 2 cromozomi Y, unul cu inversiune pericentrică; și o astfel de clipă nu a fost încă raportată.,

foarte Interesant, un bine-cunoscut principiul de a copia numărul de variante de copii (Cnv) poate fi, de asemenea, dedus din Figura 2: câștiguri de copia numere sunt mai bune pot fi compensate prin genomului uman decât pierderile; exemple sunt microdeletion/microduplication sindroame sau faptul că numai trisomiile 13, 18 și 21 sunt viabile dar nu monosomies celor trei cromozomi (Weise et al., 2012). În acest studiu (Figura 2) pentru practic toți cromozomii, regiunile compatibile cu vii sunt lager pentru câștiguri decât pentru pierderi de numere de copiere (vezi și Tabelul 1).,

frecvenței observate de recombinants este cromozomiale specifice, precum și diferențele referitoare la rezultate viabile recombinant cromozomi sunt diferite:

– Cromozomi cu mai mult de 50 de rapoarte rezumat în acest studiu:Cromozomul 8 este singurul cu >100 de cazuri raportate și chiar și un singur OMIM număr pentru un sindrom provocat de acest tip de rearanjare. Cel mai probabil acest lucru se datorează unei frecvențe ridicate de inv(8)(p23.1q22.1) în populația hispanică din SUA (Sujansky et al., 1993).,

– Cromozomi cu mai mult de 7-10 rapoartele cuprinse în acest studiu:Cazurile care implică cromozomii 4 și 5 au fost observate mai frecvent din cauza mai detaliată studiile citogenetice la pacienții cu Wolf-Hirschhorn- (OMIM 194190) și Cri-du-Chat-sindromul (OMIM 123450), respectiv. Cromozomii 13, 18 și 21 sunt cei mai săraci cromozomi umani, astfel, ștergerile parțiale din ele sunt mai tolerabile decât pentru alte autozomi., Cromozomii 7 și 11 imprimare substrat și, astfel, sunt, de asemenea, legate de tulburări de imprimare bine-cunoscute ; astfel, pacienții cu aceste tulburări, de asemenea, pot fi studiate mai probabil în detaliu decât altele. Aberațiile cromozomilor X pot duce la probleme cu determinarea sexului și/sau infertilitatea-astfel, de asemenea, astfel de aberații sunt mai susceptibile de a fi preluate decât altele (autozomale)., Pentru cromozomi 3 și 10, în cazul în care recombinants sunt, de asemenea, observate cu regularitate (Figura 2) acești doi cromozomi în unele populații cu regularitate apar mari pericentric inversiuni , ca a raportat pentru cromozomul 8 din populatia Hispanica din SUA.

– Cromozomi numai rareori observată cuprinse în acest studiu: Printre restul de cromozomi unele sunt relativ gene bogate (cum ar fi cromozomii 1 și 19) sau acrocentrics (în care pericentric inversiuni sunt destul de rare, chrs. 13,14, 15, 21 și 22).,pe lângă factorii încă discutate care pot influența frecvențele cromozomilor recombinanți la descendenții umani viabili, rate diferite de recombinare și puncte fierbinți de recombinare de-a lungul fiecărui cromozom și în funcție de meioza de gen trece prin așa cum a subliniat frumos Bhatt et al. (2014) poate avea, de asemenea, un impact aici.,

Potrivit lui Gardner și Amor (2018) formarea de recombinare a cromozomilor în gameți de pericentric inversiune transportatori este o funcție de dimensiunea de inversiune: cea mai mare inversiune, cel mai frecvent recombinants sunt observabile în gameți. De asemenea, p-deletion/q-duplication – apar aproximativ în aceleași frecvențe ca q-deletion/p-duplication-recombinants. Cu toate acestea, după cum se sugerează deja din datele lui Ishii și colab. (1997), p-deleția/Q-duplicarea este aproximativ dublă la fel de frecventă decât Q-deleția/p-duplicarea în forme viabile de cromozomi recombinanți., Având în vedere diferența discutată anterior a cnv-urilor, fiind prezentă ca câștiguri sau pierderi, ar trebui să se ia în considerare, în general, un număr mai mic de gene sensibile la dozare în brațul p al cromozomilor umani decât în brațele Q.în general, aici este prezentată o revizuire actualizată a recombinanților viabili pe bază de inversiune pericentromerică., Având în vedere, de asemenea, recent noi perspective în influența rearanjamente cromozomiale în interfază arhitectura (cuvinte cheie: topologic asociate domeniilor = TADs) (Schrank și Gautier, 2019), precum și de suprapunere a evoluției conservate puncte de întrerupere (important în speciație) și puncte de întrerupere observate în cazuri clinice (Liehr et al., 2011), este evidențiată importanța aberațiilor citogenetice brute pentru a oferi o mai bună înțelegere a principiilor generale ale genomului uman.

declarație de disponibilitate a datelor

seturile de date pentru acest studiu pot fi solicitate autorilor.,

declarație etică

revizuirea etică și aprobarea nu au fost necesare pentru studiul participanților umani în conformitate cu legislația locală și cerințele instituționale. Pacienții / participanții și-au furnizat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

contribuții de autor

TL a redactat lucrarea și a căutat literatura. AW a făcut analizele citogenetice ale familiei 1. KM a făcut analizele aCGH ale familiei 1. MZ, NP și AA-R au făcut analizele de pește ale ambelor familii. KW a furnizat familiei 1 informații clinice.,

Conflict de interese

autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Asta Cramer și Gabriele Hickmann (Essen, Germania) sunt foarte recunoscuți pentru furnizarea familiei 2.

material suplimentar