farmacologie clinică
mecanism de acțiune
creșterea unor cancere ale sânului este stimulată sau menținută de estrogeni. Tratamentul cancerului de san gândit să behormonally receptiv (de exemplu, estrogen și/sau progesteron receptor pozitiv sau receptor necunoscut) a inclus o varietate de eforturi todecrease nivelul de estrogen (ovariectomie, adrenalectomie, hipofizectomie) sau inhiba efecte estrogen (antiestrogeni și progestationalagents)., Aceste intervenții duc la scăderea masei tumorale sau la progresia întârziată a creșterii tumorii la unele femei.la femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt derivați în principal din acțiunea enzimei aromatază, care transformă androgenii suprarenali(în principal androstendiona și testosteronul) în estronă și estradiol. Suprimarea biosintezei estrogenului în țesuturile perifericeși în țesutul canceros în sine poate fi realizată prin inhibarea specifică a enzimei aromatazei.,
Letrozol este un nesteroidiene competitive inhibitorul enzimei de aromatază sistem; inhibă conversia androgenilor la estrogeni.În adult nontumor – și tumoră purtătoare de animale de sex feminin, letrozol este la fel de eficace ca ovariectomie în reducerea greutății uterine, elevatingserum LH, și provoacă regresia de tumori estrogen-dependente. Spre deosebire de ovariectomie, tratamentul cu letrozol nu conducela o creștere a FSH seric. Letrozolul inhibă selectiv steroidogeneza gonadală, dar nu are efect semnificativ asupra sintezei adrenalmineralocorticoide sau glucocorticoide.,letrozolul inhibă enzima aromatază prin legarea competitivă la hemul subunității citocromului P450 a enzimei, rezultând o reducere a biosintezei estrogenului în toate țesuturile. Tratamentul femeilor cu letrozol scade semnificativ estrona serică, estradiolul și sulfatul de estronă și nu sa demonstrat că afectează în mod semnificativ sinteza corticosteroizilor suprarenali, sinteza aldosteronului sausinteza hormonilor tiroidieni.
Farmacodinamie
la pacienții în postmenopauză cu cancer de sân avansat, doze zilnice de 0.,1 mg până la 5 mg Femara (letrozol) suprima plasmaconcentrations de estradiol, estronă, și estronă sulfat de 75% la 95% din valoarea inițială maximă de suprimare a realizat în twothreedays. Suprimarea este dependentă de doză, cu doze de 0,5 mg și mai mari, dând multe valori de estronă și sulfat de estronă care au fost sub limita de detecție în teste. Supresia estrogenului s-a menținut pe toată durata tratamentului la toți pacienții tratați cu o doză mai mare de 0,5 mgor.letrozolul este foarte specific în inhibarea activității aromatazei. Nu există nici o afectare a steroidogenezei suprarenale., Nici din punct de vedere clinic-relevantemodificări au fost găsite în concentrațiile plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxycortisol, 17-hidroxi-progesteron, ACTH sau inplasma activitatea reninei printre paciente în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de Femara de 0,1 mg până la 5 mg. ACTH stimularea testperformed după 6 și 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, și 5 mg nu a indicat nici o atenuare ofaldosterone sau producția de cortizol. Suplimentarea cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi nu este, prin urmare, necesară.,
Nu au fost constatate modificări în concentrațiile plasmatice de androgeni (androstendion și testosteron) printre sănătos postmenopausalwomen după 0.1, 0.5 și 2.5 mg doze unice de Femara sau a concentrațiilor plasmatice de androstendion printre postmenopausalpatients tratate cu doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg. Acest lucru indică faptul că blocarea biosintezei estrogenului nu duce laacumularea precursorilor androgenici. Concentrațiile plasmatice ale LH și FSH nu au fost afectate de letrozol la pacienți, nici nu a fost thyroidfunction fi evaluate de către TSH, T3 absorbție, și T4.,
Farmacocinetica
Absorbția Și Distribuția
Letrozol este absorbit rapid și complet din tractul gastro-intestinal și absorbția este notaffected de alimente. Acesta este metabolizat lent la un metabolit inactiv al cărui glucuronoconjugat este excretat pe cale renală, reprezentând calea de eliminare majoră. Aproximativ 90% din letrozolul marcat radioactiv este recuperat în urină. Timpul de înjumătățire prin eliminare terminal al letrozolului este de aproximativ2 zile, iar concentrația plasmatică la starea de echilibru după administrarea zilnică de 2,5 mg este atinsă în 2-6 săptămâni. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt 1.,5 până la 2 ori mai mare decât s-a prezis de concentrațiile măsurate după o doză unică, indicând o ușoară non-liniaritate în thepharmacokinetics de letrozol la administrarea zilnică de 2,5 mg. Cu toate acestea,aceste niveluri la starea de echilibru sunt menținute pe perioade lungi de timp și nu se produce acumularea continuă de Letrozol. Letrozolul este slab legat de proteine și are un volum mare dedistribuție (aproximativ 1,9 l/kg).,
Eliminare
Metabolismul Și Excreția
Metabolismul la un punct de vedere farmacologic-inactiv carbinol metabolit (4,4′-metanol-bisbenzonitrile) și renalexcretion de glucuronoconjugatul acest metabolit este calea majoră de letrozol clearance-ul. Din inurina recuperată de radiomarcată, cel puțin 75% a fost glucuronidul metabolitului carbinol, aproximativ 9% a fost doi metaboliți neidentificați și 6% Letrozol nemodificat.,
În microzomi umani cu specific izoenzima CYP activitate, metabolizate de CYP3A4 letrozol la carbinol metabolit în timp ce CYP2A6formed atât acest metabolit și cetonă analogice. În microzomii hepatici umani, letrozolul a inhibat CYP2A6 și CYP2C19, cu toate acestea, semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută.populații specifice
pediatrie, geriatrie și rasă
în populațiile de studiu (adulți cu vârsta cuprinsă între 35 și peste 80 de ani), nu s-au observat modificări ale parametrilor farmacocinetici odată cu creșterea vârstei., Diferențele în farmacocinetica letrozolului între adulți și pediatripopulațiile nu au fost studiate. Diferențele farmacocinetice ale letrozolului datorate rasei nu au fost studiate.într-un studiu la voluntari cu funcție renală variabilă (clearance-ul creatininei la 24 ore: 9 până la 116 mL/min), nu s-a constatat niciun efect al funcției renale asupra farmacocineticii dozelor unice de Femara de 2,5 mg. În plus, într-un studiu (AR/BC2) de 347pacienții cu cancer de sân avansat, dintre care aproximativ jumătate au primit 2,5 mg Femara și jumătate 0.,5 mg Femara, insuficiența renală (clearance calculat al creatininei: 20 până la 50 mL/min) nu a afectat concentrațiile plasmatice de Letrozol la starea de echilibru.
Insuficiență Hepatică
Într-un studiu la subiecți cu ușoară până la moderată non-metastatic disfuncție hepatică (de exemplu ciroză, Copil-Pughclassification a și B), valoarea medie a ariei de sub curbă (ASC) valorile de voluntari cu insuficiență hepatică moderată au fost cu 37% mai mare decât la subiecții normali, dar încă în intervalul observate la subiecții fără afectarea funcției.,
Într-un studiu farmacocinetic, subiecții cu ciroză hepatică și insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C, care includedbilirubins despre 2-11 ori LSVN cu minim severe ascită) a avut două ori a expunerii (ASC) și 47% reducere insystemic clearance-ul. Astfel, se așteaptă ca pacienții cu cancer de sân cu insuficiență hepatică severă să fie expuși la niveluri mai ridicate de pacienți cu letrozoletan cu funcție hepatică normală care primesc doze similare de acest medicament .,oxifen de 5 ani
Opțiunea 2:
- Tamoxifen timp de 5 ani
- Femara de 5 ani
studiul adjuvant setare, MARE 1-98 a fost conceput pentru a răspunde la două mari întrebări: dacă Femara pentru 5 yearswas superior Tamoxifen timp de 5 ani (Primar Bază de Analiză) și dacă comutare endocrine tratamente la 2 yearswas superior continuă același agent pentru un total de 5 ani (Secvențială Tratamente de Analiză)., Caracteristicile de bază selectate pentru populația studiată sunt prezentate în Tabelul 6.obiectivul final principal al acestui studiu a fost supraviețuirea fără boală (SFB) (adică intervalul dintre Randomizare și cea mai timpurie apariție a recurenței locale, regionale sau îndepărtate sau a cancerului mamar contralateral invaziv sau a decesului din orice cauză). Obiectivele secundare wereoverall supraviețuirea (OS), sistemice supraviețuire liberă de boală (SDFS), invazive contralateral cancer de san, timp pentru a reaparitiei cancerului de san(TBR) și de timp pentru a metastazelor la distanta (TDM).,
În anul 2005, în baza recomandărilor independent de Monitorizare a Datelor Comitetului, tamoxifen arme au fost unblindedand pacienții au fost permis pentru a finaliza inițială de tratament adjuvant cu Femara (dacă au primit tamoxifen timp de cel puțin 2 ani), sau pentru a începe extins adjuvant in tratamentul cu Femara (dacă au primit tamoxifen timp de cel puțin 4,5 ani) dacă theyremained în viață și de boală. În total, 632 de pacienți au trecut la Femara sau la un alt inhibitor de aromatază., Aproximativ 70% (448) din acești 632 pacienți au trecut la Femara pentru a finaliza tratamentul adjuvant inițial și majoritatea dintre aceștia au trecut în anii 3 până la 4. Toți acești pacienți erau în opțiunea 1. Un total de 184 de pacienți au început tratamentul adjuvant extins cu Femara (172 pacienți) sau cu un alt inhibitor de aromatază (12 pacienți). Pentru a explora impactul acestui crossover selectiv, rezultatele de laanalizele de cenzurare a urmăririi la data crossover-ului selectiv (în brațul tamoxifen) sunt prezentate pentru MAA.,APC a permis ca rezultatele Femara timp de 5 ani, comparativ cu tamoxifenul timp de 5 ani, să fie raportate în 2005 după o urmărire mediană de numai 26 de luni. Designul PCA nu este optim pentru a evalua efectul Femara după o perioadă mai lungă de timp (deoarece urmărireaa fost trunchiat în două brațe la aproximativ 25 de luni). La MAA (ignorând cele două secvențială brațe de tratament), cu condiția de follow-up equallyas timp în fiecare tratament și nu a supra-accentua devreme recidivele ca APC făcut-o., La MAA, astfel, oferă clinicallyappropriate actualizat rezultatele privind eficacitatea în răspunsul la prima întrebare, în ciuda confuzie de tamoxifen braț de referință de selectiv crossover cu Femara. Rezultatele actualizate pentru AMA sunt rezumate în Tabelul 7. Monitorizarea mediană pentru această analiză este de 73 de luni.analiza tratamentelor secvențiale (STA) abordează a doua întrebare primară a studiului. Analiza primară pentru STA a fost de la switch (sau punct de timp echivalent în brațele de monoterapie) + 30 zile (STA-s) cu un test bidirecțional aplicat fiecărei comparații pereche la 2.,Nivel de 5%. Analize suplimentare au fost efectuate de la randomizare (STA-R), dar aceste comparații (adăugate în lumina schimbării practicii medicale) au fost sub-alimentate pentru eficacitate.,: Adjuvant Studiu Pacientului și ale Bolii (Populație ITT)
Tabelul 7: Actualizat Adjuvant Rezultatele Studiului – de Monoterapie a Analiza (cu o Medie de Follow-up 73 Luni)
se observă din Figura 1 curbele Kaplan-Meier de Supraviețuire Liberă de Boală în Monoterapie Analiză
Figura 1: Supraviețuire Liberă de Boală (cu o Medie de follow-up 73 de luni, ITT Abordare)
DFS evenimente definite ca loco-regionale recurență, metastaze la distanta, invazive cancerului de sân contralateral sau a decesului de orice cauză (i.,e., definiția exclude al doilea cancer primar non-mamar).valorile medii ale supraviețuirii globale pentru ambele brațe nu au fost atinse pentru MAA. Nu a existat o diferență semnificativă statistic însupraviețuirea generală. Riscul relativ de supraviețuire în brațul Femara comparativ cu brațul tamoxifen a fost de 0,87, cu IÎ 95% (0,75; 1,02)(vezi Tabelul 7).
nu au existat diferențe semnificative în DFS, OS, SDFS, și Distant DFS de comutare Secvențială Tratamente Analiza curespect să fie în monoterapie (de exemplu, Femara 3 ani versus tamoxifen dincolo de 2 ani, DFS HR 0.89;IÎ 97,5% 0.68, 1.,15 și tamoxifen 3 ani comparativ cu Femara peste 2 ani, SFR 0,93; IÎ 97,5% 0,71; 1,22).
nu au existat diferențe semnificative în DFS, OS, SDFS și DFS la distanță de randomizare în analizele de tratamente secvențiale.
Prelungit Tratamentul Adjuvant Al Cancerului Mamar incipient, Mediană de Tratament cu Durata de 24 De Luni
Un dublu-orb, randomizat, placebo-controlat studiu clinic (D-17, NCT00003140) de Femara fost efectuate în peste 5.100 de femei aflate în postmenopauză, cu receptor-pozitiv sau necunoscut primar de cancer de sân care au fost indemne de boală după 5 ani de adjuvanttreatment cu tamoxifen.,
durata planificată a tratamentului pentru pacienții din studiu a fost de 5 ani, dar procesul a fost terminat mai devreme din cauza unei interimanalysis arată favorabil Femara efect pe moment, fără recurență sau contralateral cancer de sân. La momentul deblocării,femeile au fost urmărite pentru o perioadă mediană de 28 de luni, 30% dintre pacienți au încheiat 3 sau mai mulți ani de urmărire și mai puțin de 1% dintre pacienți au încheiat 5 ani de urmărire.
caracteristicile inițiale selectate pentru populația studiată sunt prezentate în tabelul 8.,
Table 9: Extended Adjuvant Study Results
| Femara N = 2582 |
Placebo N = 2586 |
Hazard Ratio (95% CI) |
P-value | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Disease Free Survival (DFS)1 Events | 122 (4.,7%) |
193 (7.5%) |
0.62 (0.49, 0.78)2 |
0.00003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Breast Recurrence | 9 | 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Chest Wall Recurrence | 2 | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Regional Recurrence | 7 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distant Recurrence | 55 | 92 | 0.61 (0.44 – 0.84) |
0.,003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Contralateral Cancer de Sân | 19 | 29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Decese Fără Recurență sau Contralateral Cancer de Sân | 30 | 38 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IÎ = interval de încredere pentru raportul de risc. Riscul relativ mai mic de 1, 0 indică diferența în favoarea Femara (risc mai mic de recurență); riscul relativ mai mare de 1, 0 indică diferența în favoarea placebo (risc mai mare de recurență cu Femara)., 1primul eveniment de recurență loco-regională, recidivă îndepărtată, cancer de sân contralateral sau deces din orice cauză. 2analiză stratificată după statusul receptorilor, statusul nodal și chimioterapia adjuvantă anterioară (factori de stratificare ca la randomizare). Valoarea P bazată pe testul log-rank stratificat.,9335″> Updated Analyses Of Extended Adjuvant Treatment Of Early Breast Cancer, Median Treatment DurationOf 60 MonthsTable 10: Update of Extended Adjuvant Study Results
Actualizate analizele au fost efectuate la o perioadă mediană de urmărire de 62 de luni. În brațul Femara, 71% dintre pacienți au fost tratați timp de cel puțin 3 ani și 58% dintre pacienți au încheiat cel puțin 4,5 ani de tratament adjuvant extins. După deblocarea studiului la un interval de 28 luni, aproximativ 60% dintre pacienții selectați din brațul cu placebo au optat pentru trecerea la Femara.,în această analiză actualizată prezentată în Tabelul 10, Femara a redus semnificativ riscul de recurență a cancerului de sân sau de cancer mamar contralateral comparativ cu placebo (RR 0, 75; IÎ 95% 0, 63, 0, 89; P = 0, 001). Cu toate acestea, în versiunea actualizată DFS analiză (interval betweenrandomization și mai vechi eveniment de loco-regionale recurență, metastaze la distanta, cancerului de sân contralateral sau a decesului de orice cauză)diferența de tratament a fost puternic diluat cu până la 60% dintre pacienții din brațul placebo trecerea la Femara și reprezentând 64% din total placebo pacient-ani de urmărire., Ignorând aceste comutatoare, riscul de eveniment DFS a fost redus cu un nesemnificativ 11% (HR0.89; IÎ 95% 0.77, 1.03). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește supraviețuirea fără boală la distanță sau supraviețuirea globală. Prima Linie în Tratamentul Cancerului De Sân AvansatUn studiu randomizat, dublu-orb, multinațional proces (P025), comparativ cu Femara 2,5 mg cu tamoxifen 20 mg în 916 postmenopausalpatients cu local avansat (Stadiul IIIB sau loco-regionale recurenta nu a cedat la tratamentul cu interventii chirurgicale sau radioterapie) ormetastatic cancer de sân., Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal al studiului. Caracteristicile inițiale selectate pentru aceststudiul este prezentat în Tabelul 11.,d347″> 1% |
0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Previous Antiestrogen Therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjuvant | 19% | 18% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| None | 81% | 82% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dominant Site of Disease | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Soft Tissue | 25% | 25% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bone | 32% | 29% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Viscera | 43% | 46% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Femara was superior to tamoxifen in TTP and rate of objective tumor response (see Table 12).,tabelul 12 rezumă rezultatele studiului, cu o urmărire mediană totală de aproximativ 32 de luni. (Toate analizele sunt neajustate și utilizează valori P pe 2 fețe.tabelul 12: rezultatele tratamentului de primă linie al cancerului mamar avansat Figura 2 prezintă curbele Kaplan-Meier pentru TTP.,
Figura 2: Estimările Kaplan-Meier de Timp până la Progresia bolii (Studiu P025)
Tabelul 13 arată rezultatele în subgrupul de femei care au primit anterior antiestrogen tratament adjuvant, Tabelul 14, rezultatele de diseasesite și Tabelul 15, rezultatele de statutul receptori.tabelul 13: eficacitatea la pacienții cărora li s-a administrat anterior tratament Antiestrogen
risc relativ mai mic de 1 sau risc relativ mai mare de 1 favorizează Femara; risc relativ mai mare de 1 sau risc relativ mai mic de 1favors tamoxifen.,
Table 14: Efficacy by Disease Site
| Femara | Tamoxifen | |
| 2.5 mg | 20 mg | |
| Dominant Disease Site | ||
| Soft Tissue: | N = 113 | N = 115 |
| Median TTP | 12.1 months | 6.,4 months |
| Objective Response Rate | 50% | 34% |
| Bone: | N = 145 | N = 131 |
| Median TTP | 9.5 months | 6.3 months |
| Objective Response Rate | 23% | 15% |
| Viscera: | N = 195 | N = 208 |
| Median TTP | 8.3 months | 4.,6 luni |
| Rata de Răspuns Obiectiv | 28% | 17% |
Tabelul 15: Eficacitatea de Statutul Receptori
raport de Risc mai mică decât 1 sau odds ratio mai mare de 1 favoruri Femara; raport de risc mai mare decât 1 sau odds ratio mai puțin decât 1favors tamoxifen.figura 3 prezintă curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuire.,
Figura 3: Supraviețuirea prin Randomizat Brațul de Tratament
Legenda
valoarea mediană A supraviețuirii generale a fost de 35 de luni pentru Femara grup și 32 de luni pentru tamoxifen grup, cu o valoare P 0.5136.Proiectarea studiului a permis pacienților să treacă peste progresia la cealaltă terapie. Aproximativ 50% dintre pacienți au trecut pe brațul de tratament opus și aproape toți pacienții care au trecut au făcut acest lucru cu 36 de luni., Timpul median până la încrucișare a fost de 17 luni (Femara la tamoxifen) și 13 luni (tamoxifen la Femara). La pacienții care nu au trecut la brațul de tratament opus,supraviețuirea mediană a fost de 35 luni cu Femara (n = 219, IÎ 95% 29-43 luni) față de 20 luni cu tamoxifen (n = 229, IÎ 95% 16-26 luni).
tratamentul de linia A Doua al cancerului mamar avansat
Femara a fost studiat inițial la doze de 0, 1 mg până la 5.,0 mg zilnic în șase noncomparative studii (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1,AR/ES1 și NJO-03) în 181 postmenopauză estrogen/progesteron receptor pozitiv sau necunoscut cancer de san avansat patientspreviously tratați cu cel puțin antiestrogen terapie. Pacienții au primit alte terapii hormonale și, de asemenea, este posibil să fi primit terapie citotoxică. Opt(20%) din patruzeci de pacienți tratați cu Femara 2, 5 mg zilnic în studii au obținut un răspuns tumoral obiectiv (răspuns complet sau parțial).,
au fost efectuate două studii mari, randomizate, controlate, multinaționale (predominant Europene) (AR/BC2, AR/BC3) la pacienți cu cancer de sân avansat care a progresat în ciuda terapiei antiestrogenice. Pacienții au fost randomizați la Femara 0, 5 mg zilnic, Femara2, 5 mg zilnic sau un comparator. În fiecare studiu, peste 60% dintre pacienți au primit tratament terapeuticantiestrogeni și aproximativ o cincime dintre acești pacienți au avut un răspuns obiectiv. Studiul controlat cu acetat de megestrol a fost doubleblind; celălalt studiu a fost deschis. Caracteristicile inițiale selectate pentru fiecare studiu sunt prezentate în tabelul 16.,
Table 16: Selected Study Population Demographics
| Parameter | Megestrol Acetate | Aminoglutethimide |
| Study | Study | |
| No., of Participants | 552 | 557 |
| Receptor Status | ||
| ER/PR Positive | 57% | 56% |
| ER/PR Unknown | 43% | 44% |
| Previous Therapy | ||
| Adjuvant Only | 33% | 38% |
| Therapeutic +/- Adj., | 66% | 62% |
| Sites of Disease | ||
| Soft Tissue | 56% | 50% |
| Bone | 50% | 55% |
| Viscera | 40% | 44% |
Confirmed objective tumor response (complete response plus partial response) was the primary endpoint of the trials. Responses weremeasured according to the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria and verified by independent, blinded review., Toate răspunsurile au fost confirmate printr-o a doua evaluare la 4 până la 12 săptămâni după documentarea răspunsului inițial.tabelul 17 prezintă rezultatele pentru primul studiu (AR / BC2), cu o urmărire minimă de 15 luni care a comparat Femara 0, 5 mg, Femara 2, 5 mg și acetat de megestrol 160 mg zilnic. (Toate analizele sunt neajustate.tabelul 17: rezultatele studiului cu acetat de Megestrol curbele Kaplan-Meier pentru progresia bolii în studiul cu acetat de megestrol sunt prezentate în Figura 4.,
Figura 4: Estimările Kaplan-Meier de Timp până la Progresia bolii (Megestrol Acetat de Studiu)
rezultatele pentru studiul care a comparat Femara să aminoglutetimida (AR/BC3), cu un minim de follow-up de 9 luni, sunt prezentate inTable 18 (Neajustate analize sunt utilizate).tabelul 18: rezultatele studiului cu aminoglutetimidă curbele Kaplan-Meier pentru progresia bolii pentru studiul cu aminoglutetimidă sunt prezentate în Figura 5.,
Figure 5: Kaplan-Meier Estimates of Time to Progression (Aminoglutethimide Study)
