FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Deși mecanismul exact de acțiune al rivastigmineis necunoscut, este gandit pentru a exercita efectul terapeutic de enhancingcholinergic funcție. Aceasta se realizează prin creșterea concentrației de acetilcolină prin inhibarea reversibilă a hidrolizei sale de către colinesterază. Efectul rivastigminei se poate diminua pe măsură ce procesul bolii avansează și mai puțini neuroni colinergici rămân intacți din punct de vedere funcțional., Nu există dovezi că rivastigmina modifică cursul procesului de dementare subiacent.după administrarea orală a unei doze de rivastigmină de 6 mg la om,activitatea anticolinesterazei este prezentă în lichidul cefalorahidian timp de aproximativ 10 ore, cu o inhibare maximă de aproximativ 60% la 5 ore după administrare.
In vitro și in vivo demonstrează că theinhibition de colinesterază de rivastigmina nu este afectată de concomitantadministration de memantină, o N-metil-D-aspartat antagonist al receptorilor.,
farmacocinetică
absorbție
după aplicarea inițială a plasturelui EXELON, există un timp alag de 0, 5 până la 1 oră în absorbția rivastigminei. Concentrațiileapoi crește încet atingând de obicei un maxim după 8 ore, deși valorile maxime (Cmax) pot apărea și mai târziu (la 10 până la 16 ore). După vârf, concentrațiile plasmatice scad lent în restul perioadei de aplicare de 24 de ore. La starea de echilibru, concentrațiile minime sunt de aproximativ 60% până la 80% din concentrațiile maxime.plasture EXELON 9.,5 mg/24 ore au determinat o expunere aproximativ identică cu cea furnizată de o doză orală de 6 mg de două ori pe zi (adică 12 mg/zi). Variabilitatea interindividuală a expunerii a fost mai mică (43% până la 49%) pentru formula plasturelui cu Exelon, comparativ cu forma farmaceutică orală (73% până la 103%).Fluctuația (între Cmax și Cmin) este mai mică pentru plasturele EXELON decât pentru formulația orală a rivastigminei.figura 2 prezintă concentrațiile plasmatice ale rivastigminei timp de 24 ore pentru cele 3 concentrații disponibile ale plasturelui.,
Figura 2: Rivastigmina Concentrațiile Plasmatice FollowingDermal 24 De Ore de la Aplicarea Plasturelui
Pe 24 de ore aplicare cutanată, aproximativ 50% din droguri conținut de patch-uri este eliberat din sistem.expunerea (ASC∞) la rivastigmină (și metaboliteNAP266-90) a fost cea mai mare când plasturele a fost aplicat pe partea superioară a spatelui, pieptului sau brațului superior., Alte două site-uri (abdomen și coapsă) ar putea fi utilizat dacă nici unul dintre 3other site-uri este disponibil, dar practicianul ar trebui să fie conștienți de faptul că therivastigmine plasmatice de expunere asociate cu aceste site-uri a fost de aproximativ 20%la 30% mai mici.
nu a fost nici o acumulare relevantă de rivastigmină sau themetabolite NAP226-90 în plasmă la pacienții cu boala Alzheimer cu dailydosing.profilul farmacocinetic al transdermalpatch-urilor rivastigmină a fost comparabil la pacienții cu boala Alzheimer și la pacienții cu demență asociată bolii Parkinson.,distribuție Rivastigmina se leagă slab de proteinele plasmatice(aproximativ 40%) în intervalul terapeutic. Traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, atingând concentrațiile maxime ale LCR în 1, 4 până la 2, 6 ore. Are un volum aparent de distribuție cuprins între 1, 8 și 2, 7 l/kg.
Metabolismul
Rivastigmina este metabolizat în principal viacholinesterase-hidroliza mediată de decarbamylated metabolit NAP226-90.In vitro, acest metabolit prezinta minime de inhibare a acetilcolinesterazei ( < 10%)., Pe baza datelor obținute din studiile in vitro și la animale, izoenzimele majore ale citocromului P450 sunt implicate minim în metabolizarea rivastigminei.raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0, 7 după aplicarea plasturelui EXELON față de 3, 5 după administrarea orală, indicând faptul că metabolizarea a avut loc mult mai puțin după tratamentul dermic. Mai puțin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui, probabil din cauza lipsei metabolismului presistemic (hepatic first pass). Pe baza studiilor in vitro, căile metabolice nounique au fost detectate în pielea umană.,excreția renală a metaboliților este calea principală de eliminare. Rivastigmina nemodificată se găsește în cantități mici în urină.După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă andessentially completă ( > 90%) în termen de 24 de ore. Mai puțin de 1% dindoza administrată este excretată în fecale. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 ore după îndepărtarea plasturelui. Clearance-ul Renal a fost de aproximativ 2, 1 până la 2, 8 L/oră.,
vârsta
vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la pacienții cu boala rivastigmină inAlzheimer tratați cu Exelon plasture.
sex și rasă
nu s-a efectuat niciun studiu farmacocinetic specific pentru a investiga efectul sexului și rasei asupra distribuției EXELON plasture. Apopulation analiza farmacocinetică a rivastigmină administrată oral a indicat că neithergender (n=277 bărbați și 348 femele), nici cursa (n=575 Caucazian, 34 Negru, 4Asian, și Alte 12) afectate clearance-ul de droguri., Rezultate similare au fost observate cu analiza datelor farmacocinetice obținute după administrarea EXELONPATCH.o relație între expunerea la medicament la starea de echilibru(rivastigmină și metabolitul NAP226-90) și greutatea corporală a fost observată la pacienții cu demență Alzheimer. Expunerea la rivastigmină este mai mare la subiecții cugreutate corporală scăzută., Față de un pacient cu o greutate de 65 kg, therivastigmine concentrația la starea de echilibru la un pacient cu o greutate corporală de 35 kg ar fi de aproximativ s-a dublat, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 de kg, concentrațiile s-ar fi redus aproximativ la jumătate .insuficiență renală
nu s-a efectuat niciun studiu cu EXELON plasture la subiecți cu insuficiență renală. Pe baza analizei populaționale, clearance-ul creatininei nu a avut niciun efect clar asupra concentrațiilor la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia..,
insuficiență hepatică
nu s-au efectuat studii farmacocinetice la subiecți cu insuficiență hepatică tratați cu Exelon PATCHin. În urma unei unice de 3 mg pe doză, adică oralclearance a rivastigminei a fost cu 60% mai mic la pacienții cu insuficiență hepatică (n=10,biopsie dovedit) decât la subiecții sănătoși (n=10). După mai multe de 6 mg de două ori pe dayoral de dozare, clearance-ul mediu al rivastigminei a fost cu 65% mai mic în ușoară (n=7,scor Child-Pugh 5-6) și moderată (n=3, scor Child-Pugh de 7 la 9)pacienții cu insuficiență hepatică (biopsie dovedit, ciroză hepatică) decât în healthysubjects (n=10). .,după administrarea orală de rivastigmină (până la 12 mg/zi) cu utilizarea de nicotină, analiza farmacocinetică populațională a arătat o creștere a clearance-ului oral al rivastigminei cu 23% (N=75 fumători și 549 nefumători).
studii privind interacțiunile medicamentoase
nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile cu plasturele Exelon. Informațiile prezentate mai jos provin din studiile cu rivastigmină administrată oral.
efectul rivastigminei asupra metabolizării altor medicamente
Rivastigmina este metabolizată în principal prin hidroliză de esteraze., Metabolizarea minimă are loc prin intermediul principalelor citocrom P450isoenzime. Pe baza studiilor in vitro, nu se așteaptă interacțiuni farmacocinetice cu medicamente metabolizate de următoarele sisteme de izoenzime: CYP1A2,CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6.nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice între rivastigmină administrată pe cale orală și digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studii la voluntari sănătoși. Creșterea timpului de protrombină indusă de warfarină nu este afectată de administrarea rivastigminei.,efectul altor medicamente asupra metabolismului rivastigminei
medicamentele care induc sau inhibă metabolismul CYP450 nu suntse așteaptă să modifice metabolismul rivastigminei.,
Studiile Clinice
eficacitatea EXELON PATCH-uri în demență de theAlzheimer și tipul demenței asociate cu boala Parkinson s-a bazat pe rezultatele a 3 studii controlate, cu EXELON PLASTURE la pacienții cu Alzheimer’sdisease (Studiile 1, 2 și 3) (a se vedea mai jos); 3 studii controlate oralrivastigmine la pacienții cu demență de tip Alzheimer; și 1controlled proces de rivastigmină administrată oral la pacienții cu demență asociată withParkinson boala. Vezi informațiile de prescriere pentru rivastigmină administrată oral pentru detalii despre cele patru studii privind rivastigmina administrată oral.,
Ușoară până la Moderată a Bolii Alzheimer
Internațional Studiu de 24 săptămâni de tratament cu EXELON PLASTURE în Demența de Tip Alzheimer (Studiul 1)
Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, dublu dummyclinical investigații la pacienții cu boala Alzheimer (Studiul 1). Vârsta medie a pacienților care participă la acest procesa fost de 74 de ani, cu un interval de 50 până la 90 de ani. Aproximativ 67% dintre pacienți au fostfemei și 33% au fost bărbați. Distribuția rasială a fost caucaziană 75%, neagră 1%, asiatică 9% și alte rase 15%.,eficacitatea plasturelui EXELON a fost evaluată în studiul 1 utilizând o strategie duală de evaluare a rezultatelor, evaluând atât performanța cognitivă, cât și efectul clinic general.
capacitatea De a EXELON PATCH-uri pentru a îmbunătăți cognitiveperformance a fost evaluată cu subscala cognitivă de Alzheimer DiseaseAssessment Scară (ADAS-Cog), un multi-element instrument care a fost intens validatedin longitudinale cete ale pacientilor cu boala Alzheimer., Examenul ADAS-Cog a selectat aspecte ale performanței cognitive, inclusiv elemente de memorie, orientare, atenție, raționament, limbaj și praxis. ADAS-cog scoringrange este de la 0 la 70, cu scoruri mai mari care indică o mai mare cognitiveimpairment. Vârstnicii adulți normali pot înscrie până la 0 sau 1, dar nu este neobișnuit ca adulții care nu sunt dementați să obțină un scor ușor mai mare.capacitatea plasturelui EXELON de a produce un efect clinic global a fost evaluată utilizând metoda Cooperativstudio-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) pentru boala Alzheimer., ADCS-CGIC este un morestandardized formă de Clinician Interviu Bazat pe Impresia De Schimbare-Plus(CIBIC-Plus) și este, de asemenea, marcat ca un 7-litera categoric de rating; scoruri rangefrom 1, indicând „îmbunătățit semnificativ,” la 4, indicând „nici o schimbare”, la 7,indicând o „înrăutățire marcată.în Studiul 1, 1195 pacienți au fost randomizați la 1 din următoarele 4 tratamente: EXELON PATCH 9,5 mg/24 ore, Exelon PATCH 17,4 mg / 24 ore, EXELON capsule într-o doză de 6 mg de două ori pe zi sau placebo. 24-weekstudy a fost împărțit în 16 săptămâni fazei de creștere, urmată de o 8-weekmaintenance fază., În brațele active de tratament ale acestui studiu, în cazul tolerabilității slabe, au fost permise doze sub doza țintă în timpul fazei de întreținere.
Figura 3 ilustrează evoluția în timp pentru a schimba frombaseline în ADAS-Cog scorurile pentru toate cele 4 grupuri de tratament de-a lungul a 24-a săptămână de studiu.La 24 de săptămâni, adică diferențe în ADAS-Cog schimba scoruri pentru theEXELONtreated pacienți, comparativ cu pacienții tratați cu placebo, au fost de 1,8, 2.9, and1.8 unități pentru EXELON PATCH-uri de 9,5 mg/24 de ore, EXELON PATCH-uri de 17,4 mg/24 de ore,și EXELON Capsule 6 mg de două ori pe zi grupe, respectiv., Diferența dintre fiecare dintre aceste grupuri și placebo a fost semnificativă statistic.Deși o ușoară îmbunătățire a fost observată cu 17.4 mg/24 de ore patchcompared la 9,5 mg/24 ore plasture pe acest rezultat măsură, nu meaningfuldifference între cele două a fost văzut pe evaluare globală (a se vedea Figura 4).,
Figura 3: De timp de la modificarea față de valoarea Inițială inADAS-Cog Scorul pentru Pacienții Observat la Fiecare moment de Timp în Studiul 1
Figura 4 prezintă distribuția pacienților scoruri pe ADCS-CGIC pentru toate cele 4 grupuri de tratament. La 24 săptămâni, diferența medie în scorurile ADCS-CGIC pentru compararea pacienților din fiecare grup tratat cuexelon cu pacienții cărora li s-a administrat placebo a fost de 0,2 unități. Diferența dintre fiecare dintre aceste grupuri și placebo a fost semnificativă din punct de vedere statistic.,
Figura 4: Distribuția de ADCS-CGIC Scoruri pentru pacientii Completarea Studiul 1
Internațional de 48 De săptămâni a Studiului de EXELON PATCH-uri în Demența de Tip Alzheimer (Studiu 2)
Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb clinicalinvestigation la pacienții cu boala Alzheimer (Studiu 2). Vârsta medie a pacienților care au participat la acest studiu a fost de 76 de ani, cu un interval de 50 până la 85 de ani. Aproximativ 65% dintre pacienți au fostfemeile și 35% au fost bărbați., Distribuția rasială a fost aproximativ Caucaziană97%, negru 2%, Asiatic 0,5% și alte rase 1%. Aproximativ 27% dintre pacienți au luat memantină pe întreaga durată a studiului.
boala Alzheimer pacienții care au primit 24 la 48 de weeksopen-eticheta tratamentul cu EXELON PLASTURE de 9,5 mg/24 de ore și care demonstratedfunctional și declin cognitiv, au fost randomizați pentru tratament, fie cu EXELONPATCH de 9,5 mg/24 de ore sau EXELON PATCH-uri de 13,3 mg/24 de ore la 48 de săptămâni,dublu-orb, de faza de tratament., Declin funcțional a fost evaluată de către theinvestigator și declinul cognitiv a fost definit ca o scădere în MMSE scoreof ≥ 2 puncte de la vizita anterioară, sau o scădere de ≥ 3 pointsfrom de bază.studiul 2 a fost conceput pentru a compara eficacitatea EXELONPATCH 13, 3 mg/ 24 ore față de cea a EXELON PATCH 9, 5 mg/24 ore în timpul fazei de tratament dublu-orb de 48 săptămâni.capacitatea plasturelui EXELON 13,3 mg / 24 ore de a îmbunătăți performanța cognitivă față de cea furnizată de plasturele EXELON 9.,5 mg/24ore a fost evaluată prin subscala cognitivă a scalei de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-Cog) .
capacitatea De a EXELON PATCH-uri de 13,3 mg/24 de ore pentru funcția generală față de cea prevăzută de EXELON PATCH-uri de 9,5 mg/24 hourswas evaluate de către instrumentale subscala de Boala Alzheimer CooperativeStudy Activitățile Zilnice (ADCS-IADL). Subscala ADCS-IADL estecompus din elementele 7-23 ale scalei ADCS-ADL pe bază de îngrijitor., ADCS-IADLassesses activități, cum ar fi cele necesare pentru a comunica și interactingwith alte persoane, menținând-o gospodărie, și efectuarea de hobby-uri andinterests. Un scor sumă se calculează prin adăugarea scorurile individualitems și poate varia de la 0 la 56, cu scoruri mai mari care indică mai puținimpairment.
dintr-un total de 1584 de pacienți înscriși în initialopen fază a studiului, 567 pacienți au fost clasificați ca decliners andwere randomizat în 48 de săptămâni de tratament dublu-orb de faza a studiului. Twohundred optyseven (287) pacienți au intrat în 9.,Grupul tratat cu EXELON cu 5 mg/24 ore și 280 de pacienți au intrat în grupul tratat cu EXELON cu 13, 3 mg/24 ore.
Figura 5 ilustrează evoluția în timp pentru changefrom dublu-orb de bază în ADCS-IADL scoruri pentru fiecare grup de tratament pe parcursul a 48 săptămâni de tratament faza de studiu. Declin în meanADCSIADL scor de la dublu-orb de referință pentru Intenția de a Trata–LastObservation reportate (ITT-LOCF) analiza a fost mai mică la fiecare moment de referință în 13.3 mg/24 ore EXELON PATCH grup de tratament decât în 9,5 mg/24 hoursEXELON PATCH grup de tratament. Le 13.,Doza de 3 mg/24 ore a fost semnificativ superioară statistic dozei de 9,5 mg/24 ore în săptămânile 16, 24, 32 și 48(obiectiv final principal).figura 6 ilustrează evoluția temporală a modificării medii față de valoarea inițială dublu-orb în scorurile ADAS-Cog pentru ambele grupuri de tratament pe parcursul fazei de tratament de 48 de săptămâni. Între-grupul de tratament diferența pentru EXELON PATCH13.3 mg/24 de ore față de EXELON PATCH-uri de 9,5 mg/24 de ore a fost nominallystatistically semnificative în săptămâna 24 (p=0,027), dar nu la săptămâna 48 (p=0.227),care a fost obiectivul principal.,tudy 2
Figura 6: Timp de Schimbare de Dublu-BlindBaseline în ADAS-Cog Scorul pentru Pacienții Observat la Fiecare moment de Timp în Studiul 2
Severă a Bolii Alzheimer
24-Săptămâna Statele Unite ale americii Studiu cu EXELON PLASTURE în Severă a Bolii Alzheimer (Studiul 3)
Aceasta a fost o recepție de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, clinicalinvestigation la pacienții cu forme severe de boala Alzheimer ., Vârsta medie a pacienților care participă la acest trialwas 78 de ani, cu o gamă largă de 51 la 96 de ani, cu 62% cu vârste > 75 de ani.Aproximativ 65% dintre pacienți au fost femei și 35% bărbați. Distribuția rasială a fost de aproximativ Caucazian 87%, Negru 7%, Asiatic 1% și otherraces 5%. Pacienților aflați în tratament cu o doză stabilă de memantină li s-a permis să intre în studiu. Aproximativ 61% dintre pacienții din fiecare grup de tratament au luat memantină pe întreaga durată a studiului.studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea EXELONPATCH 13.,3 mg/ 24 ore față de cea a plasturelui EXELON 4, 6 mg/24 ore în timpul fazei de tratament dublu-orb de 24 săptămâni.
capacitatea de 13,3 mg/24 de ore EXELON PATCH îmbunătățirea performanței cognitive față de cele furnizate de 4,6 mg/24 hoursEXELON PATCH-uri a fost evaluată cu Insuficiență Severă a Bateriei (SIB) care utilizează avalidated 40-element de scară dezvoltat pentru evaluarea severității ofcognitive disfuncție în mai avansat AD pacienți. Domeniile evaluate includ interacțiunea socială, memoria, limbajul, atenția, orientarea, praxisul, visuospatialabilitatea, construcția și orientarea către nume., SIB a fost marcat de la 0 la 100, scorurile mai mari reflectând niveluri mai ridicate de capacitate cognitivă.
capacitatea de 13,3 mg/ 24 de ore EXELON PATCH pentru funcția generală față de cea prevăzută de 4,6 mg/24 de ore EXELONPATCH a fost evaluată cu Alzheimer ‘ s disease Cooperative Study-Activități ofDaily Living–Insuficiență Severă Versiune (ADCS-ADL-SIV), care este acaregiver pe bază de ADL scala compus din 19 elemente dezvoltat pentru utilizarea în clinicalstudies de demență., Acesta este conceput pentru a evalua pacientul performanța de bothbasic și activități instrumentale de zi cu zi, cum ar fi cele necesare forpersonal de îngrijire, comunicarea si interactiunea cu alte persoane, menținerea ahousehold, efectuarea de hobby-uri și interese, și de a face judecăți anddecisions. Un scor sumă se calculează prin adăugarea scorurile individualitems și poate varia de la 0 la 54, cu scoruri mai mari care indică mai puțin functionalimpairment.în acest studiu, 716 pacienți au fost randomizați într-unul din următoarele tratamente: plasture EXELON 13,3 mg/24 ore sau plasture EXELON 4.,6 mg / 24ore într-un raport 1: 1. Acest studiu cu durata de 24 săptămâni a fost împărțit într-o fază de titrare cu durata de 8 săptămâni, urmată de o fază de întreținere cu durata de 16 săptămâni. În brațele active de tratament ale acestui studiu, au fost permise ajustări temporare ale dozei sub doza țintă în timpul fazei de titrare și de întreținere, în cazul unei tolerabilități scăzute.
Figura 7 ilustrează evoluția în timp pentru changefrom de referință SIB scoruri pentru fiecare grup de tratament de-a lungul the24 săptămâni de tratament faza de studiu., Declin în SIB scorul de thebaseline pentru Modificate Set Complet de Analiză (MFAS)-Ultima Observație CarriedForward (LOCF) analiza a fost mai mică la fiecare moment de referință în 13,3 mg/24 hourEXELON PATCH grup de tratament decât în 4,6 mg/24 de ore EXELON PATCH treatmentgroup. Doza de 13,3 mg/24 ore a fost semnificativ statistic superioară dozei de 4,6 mg/24 ore în săptămânile 16 și 24 (obiectivul final principal).figura 8 ilustrează evoluția temporală a modificării medii față de valoarea inițială a scorurilor ADCS-ADL-SIV pentru fiecare grup de tratament pe parcursul fazei de tratament de 24 de săptămâni a studiului., Declin în ADCS-ADLSIV scorefrom de referință pentru MFAS-LOCF analiza a fost mai mică la fiecare moment de referință în 13,3 mg/24 de ore EXELON PATCH grup de tratament decât în 4,6 mg/24 de ore EXELONPATCH grup de tratament. Doza de 13,3 mg/24 ore a fost semnificativ superioară statistic dozei de 4,6 mg/24 ore în săptămânile 16 și 24 (obiectiv final principal).,
Figura 7: evoluția în Timp a modificării față de valorile Inițiale inSIB Scorul pentru Pacienții Observat la Fiecare moment de Timp (Modificat Complet AnalysisSet–LOCF)
Figura 8: De timp de la modificarea față de valoarea Inițială inADCS-ADL-SIV Scorul pentru Pacienții Observat la Fiecare moment de Timp (Modificat FullAnalysis Set–LOCF)
