Diclofenac
Diclofenac (Voltaren, Cataflam), un benzen-derivat al acidului acetic, este una dintre cele mai frecvent prescrise medicamente Ains în întreaga lume, după ce a fost introdus în Statele Unite la sfârșitul anilor 1980. Există două formulări orale, o întârziate-a lansat acoperite enteric diclofenac de sodiu tabletă și o eliberare imediată de potasiu formulare, care vor fi luate în considerare împreună pentru scopuri de afectare hepatică., Un singur caz de leziuni hepatice la percutanată utilizarea unui gel formularea de diclofenac a fost raportat, că, fiind în vârstă de 52 de ani femeie cu ciroza biliară primară, care a fost gasit pentru a avea altitudine de o AST/ALT >10 x LSVN pe testarea de rutină, care rezolvate 1 lună după începutul aplicare topică .,diclofenacul Oral a fost implicat în cauza a peste 250 de cazuri de afectare hepatocelulară în rapoartele publicate până la mijlocul anilor 1990, cu o rată de deces a cazurilor de aproximativ 10% și au apărut mai multe cazuri de ALF care au dus la deces sau transplant hepatic . Valorile anormale ale aminotransferazei se dezvoltă la 15-20% dintre pacienții care iau medicamentul, dintre care majoritatea nu progresează la ALF ., Estimările timpurii pentru leziuni hepatice diclofenac au fost plasate la aproximativ unu până la două cazuri la un milion de prescripții pentru formularea cu eliberare întârziată , deși datele FDA au sugerat o incidență care ar fi putut fi de două până la trei ori mai mare . Într-adevăr, diclofenacul este mai probabil să producă leziuni hepatice decât cele mai multe alte AINS , depășite doar de sulindac, deși nu toate cohortele au demonstrat un risc crescut . În cel mai mare studiu randomizat prospectiv, dublu-orb până în prezent, Laine și colab., au investigat 17.289 de pacienți din 1.380 de centre din 46 de țări diferite care au fost înrolați în programul multinațional etoricoxib și Diclofenac artrita pe termen lung (MEDAL). Pacienții au fost repartizați aleatoriu în brațul cu diclofenac pentru o durată medie de 18 luni . Cu excepția pacienților cu excesiv de alcool, expunerea, care au definit ca >14 băuturi/săptămână, și cei cu bază LAE anomalii, autorii au constatat 3.1% dintre pacienți au avut ALT și/sau AST >3 x LSVN și 0,5% au avut altitudine >10 x LSVN., Dintre cei 83 de pacienți (0.5%) cu transaminaze >10 x LSVN, 20 (24%) au avut concurente crescute ale ALP niveluri >2 x LSVN. Un procent de pacienți (2, 5%; (n=435) au întrerupt utilizarea diclofenacului din cauza evenimentelor legate de ficat, dintre care 202 (1, 2%) au prezentat aminotransferaze >3×LSVN. Niciun pacient din acea bază de date nu a progresat către ALF sau nu a necesitat transplant hepatic.leziunea cu Diclofenac este predominant hepatocelulară, asemănătoare hepatitei virale acute., În seria de bănci și colegi , 79% dintre persoanele afectate au fost femei, dintre care majoritatea aveau vârsta de 60 de ani sau mai mult și două treimi dintre aceștia aveau osteoartrită subiacentă. Majoritatea cazurilor (67%) au fost detectate inițial pe baza simptomelor hepatice, restul fiind identificate prin LAEs anormale. Perioadele de latență de 1 lună au fost observate în 24% din cazuri, ratele cumulative ale prejudiciului fiind de 63% până la 3 luni și de 85% până la 6 luni. Înainte de debutul leziunilor hepatice, 12% dintre indivizi au luat diclofenac timp de 6-12 luni și doar 3% Pentru mai mult de 12 luni., Leziunea hepatocelulară a fost evidentă la 97 din cei 180 de pacienți studiați (54%), dintre care 60% au fost icterici. Leziunile mixte au fost observate la 12%, leziunile nedeterminate la 26% și colestaza intrahepatică la 8%. Când creșterea ALP serică a fost >3×LSVN, leziunea a fost invariabil mixtă sau colestatică. Cu toate acestea, rapoartele publicate de hepatită colestatică acută cu diclofenac sunt mai puțin frecvente în afara acestei serii . Majoritatea pacienților prezintă icter, oboseală, anorexie, greață și vărsături; febră, erupție cutanată și eozinofilie sunt rareori observate ., Nivelurile de aminotransferază sunt în intervalul 10-100×LSVN, iar icterul poate fi proeminent. Pe baza materialului de biopsie sau autopsie disponibil pentru revizuire în 21 de cazuri din seria FDA , principala leziune a fost necroza hepatică acută (predominant zona 3), a cărei severitate se potrivea adesea cu creșterile marcate ale nivelurilor de aminotransferază. Acest model de prejudiciu a predominat și în alte registre . Rezultatele histologice suplimentare au inclus granuloame la 1 din cei 21 de pacienți și modificări ale hepatitei cronice la 6 persoane .,aproximativ 50% din cele 180 de cazuri raportate la FDA și analizate de bănci și colegi au fost anicterice, cu valori reduse ale aminotransferazei detectate doar cu teste biochimice de rutină, majoritatea apărute la persoane asimptomatice . Femeile, pacienții obezi și pacienții cu osteoartrită par să aibă un risc semnificativ mai mare de leziuni hepatice decât bărbații sau pacienții cu RA . Hepatita cronică activă autoimună a fost suspectată la mai mulți pacienți raportați și rezumați de Scully et al., și prin Sallie, pe baza prezenței anticorpilor antinucleari sau anti-netezi ai mușchilor. Rezultatele histologice în aceste cazuri au variat de la inflamația periportală cu fibroză ușoară până la hepatita panlobulară .
debut întârziat de accidentare după administrarea de diclofenac (până la 12 luni) și un târziu, ca răspuns la reluarea tratamentului (cât timp de 5 săptămâni după readministrarea) sugerează metabolice idiosincrasie ca probabil mecanism , posibil din cauza prejudiciu cumulat de mitocondrii . În timp ce 6 din cei 21 de pacienți din seria colectată raportați de Scully și colab., au avut caracteristici ale unei reacții de hipersensibilitate, inclusiv eozinofilie periferică și erupții cutanate, ceilalți 15 pacienți au prezentat leziuni în urma unei anomalii metabolice . Niciunul dintre pacienții din seria FDA mai mare nu a avut caracteristici de hipersensibilitate . Mai mulți investigatori au identificat metaboliți reactivi ai diclofenacului care sunt concentrate în canaliculi biliari, determină o scădere ATP celular și sunt probabil responsabili de toxicitatea hepatică experimentală , precum și de cea observată la om .,
de Recuperare este de obicei prompt după diclofenac este retrasă, deși, ca și cu alte droguri induse de leziuni hepatocelulare, necroză masivă cu FHF și moartea este o complicație temut; acest lucru a avut loc în aproximativ 8% din icteric cazuri în FDA serie și în patru din cele 127 de pacienți în suedeză Reacții Adverse Comitetului Consultativ de registry . Laine și colab. a raportat o rată de spitalizare de 16 la 100.000 pacient-ani de expunere la diclofenac . Un pacient din fiecare 132 cu valori crescute ale AST / ALT 3×LSVN a fost internat pentru hepatotoxicitate legată de diclofenac., Patru pacienți înrolați în studiul clinic MEDAL au fost spitalizați cu AST, ALT, ALP, sau bilirubinei >2 x LSVN, dintre care un pacient a fost marcat ca „probabil”, două ca „posibil” și unul ca „probabil” pe RUCAM sistem de notare pentru evaluare a legăturii de cauzalitate . Toți pacienții au prezentat o scădere a concentrațiilor de aminotransferază cu 50% într-o perioadă de 24 săptămâni după întreruperea tratamentului și niciun pacient nu a progresat la FHF sau nu a necesitat transplant hepatic ., Un raport din Japonia citează efectele benefice ale unei perfuzii intravenoase de prostaglandină E în combinație cu prednisolon intravenos care a contribuit la recuperarea unui bărbat de 56 de ani care a dezvoltat hepatită fulminantă din diclofenac . Câțiva pacienți au primit corticosteroizi cu un răspuns bun pentru presupusa hepatită autoimună asociată cu diclofenac (AIH) , deși valoarea sa este neclară în alte setări.
