Prezentare generală a Antidiabetice Orale Medicamente
Sulfoniluree
Sulfoniluree (SUs) sunt cele mai vechi și mai utilizate pe scară largă medicamente pentru tratamentul dz de tip 2., Deși terapia SU scade în mod eficient concentrațiile de glucoză din sânge (scăderea medie a FPG de 2-4 mmol/l, însoțită de o scădere a HbA1c de 1-2%) prin stimularea secreției de insulină din celulele β, tratamentul cu SUs este asociat cu o scădere liniară progresivă a funcției celulelor β. Eventuala incapacitate de a menține controlul glicemic reflectă un stadiu avansat de eșec al celulelor β., Hipoglicemia este cel mai frecvent și mai grav eveniment advers asociat cu terapia SU, în principal datorită inițierii eliberării de insulină chiar și atunci când concentrațiile de glucoză sunt sub pragul normal pentru eliberarea normală de insulină stimulată fiziologic de glucoză. Creșterea în greutate, considerată ca un efect de clasă Al SUs, se crede că rezultă dintr-un efect anabolic al concentrației crescute de insulină., Datorită scăderii eficacității SUs în timp și scăderii asociate a rezervei secretoare de insulină, terapia combinată s-a concentrat în principal pe adăugarea de medicamente sensibilizante la insulină, inclusiv metformină și tiazolidindione.
α-glucozidaza Inhibitori
α-glucoză inhibitori, inclusiv acarboză, sunt inhibitori competitivi ai membranei-legat intestinale α-glucosidases care hidrolizează oligozaharide, trisaccharides și dizaharide la glucoză și alte monozaharidelor în intestinul subțire și astfel să întârzie absorbția glucozei postprandiale., Acești agenți sunt disponibili ca tratament de primă linie la pacienții cu concentrații bazale ușor crescute de glucoză și hiperglicemie postprandială marcată (scăderea medie a HbA1c de 0,5–1%). Derosa și colab. a demonstrat că ambele repaglinidă și acarboză a avut un efect similar asupra reducerii valorilor glucozei postprandiale (-14.9%, p < 0.05; -16.2%, p < 0.05; ambele vs referință, respectiv)., O meta-analiză a șapte studii majore privind utilizarea acarbozei în tratamentul diabetului a indicat că tratamentul cu acarboză a fost asociat cu o reducere a riscului de 35% a bolilor cardiovasculare prin diminuarea stresului oxidativ indus de hiperglicemia postprandială. Într-o analiza la nivel national a riscului de deces cardiovascular în funcție de diferite medicamente de scădere a glicemiei folosit ca monoterapie, s-a concluzionat că, în termeni de profil cardiovascular, acarboză, repaglinidă și gliclazidă au fost la fel de sigur ca metformină, în timp ce alte SUs au fost asociate cu un risc mai mare., Utilizarea inhibitorilor de α-glucozidază în asociere cu SUs, metformină sau insulină poate îmbunătăți controlul glicemic. În ciuda înregistrărilor lor bune de siguranță, tolerabilitatea gastrointestinală limitată le-a limitat substanțial utilizarea. inhibitorii α-glucozidazei sunt mai frecvent utilizați în Europa și Japonia decât în SUA.Meglitinidele cum sunt repaglinida și nateglinida sunt eliberatori de insulină prandiali care stimulează secreția rapidă de insulină., Repaglinida (NovoNorm®, Prandin®, GlucoNorm®) este primul din punct de vedere clinic disponibile insulină secretagog care îmbunătățește în mod special, încă din faza inițială prandial răspunsul la insulină prin creșterea sensibilității celulelor β crescute nivelurile de glucoză, producând o mai mare eliberarea de insulină în condiții de hiperglicemie. În acest sens, s-a demonstrat in vitro că repaglinida este de cinci ori mai puternică decât glibenclamida în stimularea secreției de insulină, cu stimulare semi-maximă observată la 40, respectiv 200 nmol/l., Repaglinida se administrează pe cale orală imediat înainte de masă și s-a demonstrat că reduce în mod special hiperglicemia postprandială. Eliberatoarele de insulină cu acțiune rapidă pot fi potrivite pentru stiluri de viață în care mesele sunt imprevizibile sau omise. Riscul mai mic de hipoglicemie face ca acești agenți să fie o opțiune atractivă pentru unii pacienți vârstnici, în special atunci când alți agenți pot fi contraindicați. S-a demonstrat că repaglinida este asociată cu 60% mai puține episoade hipoglicemice comparativ cu o SU de a doua generație., Aceasta poate fi legată de o constatare in vitro conform căreia repaglinida crește eliberarea de insulină din celulele β numai în prezența glucozei (așa cum se observă în prezența a 5 și 10 mmol/l de glucoză), în timp ce glibenclamida stimulează secreția de insulină în absența glucozei. tiazolidindionele
tiazolidindionele
tiazolidindionele sunt medicamente sensibilizante la insulină care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină a întregului corp prin reglarea genei. Acești agenți cresc absorbția glucozei prin intermediul transportorului de glucoză-4 în mușchiul scheletic și reduc ratele de gluconeogeneză în ficat., Reducerea concentrației plasmatice a insulinei și scăderea trigliceridelor circulante sunt mecanisme indirecte suplimentare care pot ajuta la îmbunătățirea sensibilității la insulină a întregului corp. Tiazolidindionele au fost, de asemenea, cunoscute pentru a îmbunătăți funcția celulelor β și pentru a reduce rezistența la insulină; cu toate acestea, ele sunt asociate cu creșterea în greutate și pot provoca edeme periferice. metformina, o biguanidă care acționează direct împotriva rezistenței la insulină, este considerată un medicament sensibilizant la insulină și este considerată a fi o piatră de temelie în tratamentul T2DM., Disponibil formulări includ Glucophage®, Glucophage XR®, Riomet®, Fortamet®, Glumetza®, Obimet®, Dianben®, Diabex® și Diaformin®. Deoarece siguranța și eficacitatea acestuia, metformina este piatra de temelie a monoterapie, și orientări comune din AACE si AS recomanda ca metformin fi inițiate în prima linie monoterapia cu excepția cazului în care o contraindicație, cum ar fi boli renale, boli hepatice, gastro-intestinale, intoleranta sau riscul de acidoză lactică coexistă., în ciuda faptului că este cel mai utilizat pe scară largă OAD din lume, metformina poate atinge un platou de eficacitate datorită eșecului progresiv al celulelor β. Metformina este eficientă numai atunci când există suficientă insulină endogenă sau exogenă și, din această cauză, pacienții nu pot menține un control glicemic strâns pe măsură ce boala progresează. metformina formează, de asemenea, piatra de temelie a terapiei duale și este utilizată pe scară largă în combinație cu mai multe clase de OADs., Siguranța și eficacitatea SU plus metformin, o combinație prescrisă în mod obișnuit, sunt bine documentate. Metformin este disponibil în combinație cu următoarele agenții: rosiglitazonă (Avandamet®), pioglitazonă (Actoplus Întâlnit®), glipizidă (Metaglip®), glibenclamidă (Glucovance®), sitagliptin (Janumet®), și repaglinidă (PrandiMet®). Sunt disponibile, de asemenea, formulări generice de metformină/glipizidă și metformină/glibenclamidă. O formulare generică de metformină / rosiglitazonă de la Teva a primit aprobarea provizorie de la FDA din SUA și este de așteptat să ajungă pe piață la începutul anului 2012.,rezultatele studiilor care au investigat asocierea dintre tratamentul asociat cu metformină și SUs și riscul de boli cardiovasculare și mortalitate au fost contradictorii. În timp ce unele studii au raportat un risc crescut de mortalitate cauzată de toate cauzele și bolile cardiovasculare, altele nu au raportat nicio asociere. Într-o meta-analiză recentă, Rao și colab. au arătat că terapia combinată cu metformină și SUs a crescut semnificativ riscul relativ de spitalizare cardiovasculară sau mortalitate (evenimente fatale și non-fatale)., Cu toate acestea, nu au existat efecte semnificative statistic ale terapiei combinate asupra mortalității prin boli cardiovasculare sau a mortalității de orice cauză.
Lund și colab. au arătat că metformina a fost mai eficace în reducerea biomarkerilor selectați ai inflamației și disfuncției endoteliale comparativ cu repaglinida, în ciuda asigurării unui control glicemic similar. Modificările favorabile ale markerilor bolilor cardiovasculare (TNF-a, PAI-1-ag, t-PA-ag, vWf, sICAM-1 și se-selectină, frecvența cardiacă și albumina Amadori) sugerează că terapia combinată cu repaglinidă și metformină poate avea efecte benefice., În ciuda constatării încă inexplicabile a mortalității crescute în grupul de pacienți randomizați pentru a primi metformină plus SUs comparativ cu SUs în monoterapie, datele retrospective publicate de Monami et al. arată că, după ajustarea pentru factorii de confuzie legate de severitatea bolii și de comorbiditate, glibenclamidă în combinație cu metformin a fost asociat cu o mortalitate mai mare comparativ cu repaglinidă sau altă insulină secretagog în combinație cu metformin., Deși acest lucru rămâne un aspect important și în prezent puțin înțeles al terapiei combinate, este important să se evalueze beneficiul față de risc înainte de deciziile de tratament.inhibitorii Dipeptidil peptidazei-IV inhibitorii Dipeptidil peptidazei-IV (DPP-IV) suprimă degradarea unei varietăți de peptide bioactive, inclusiv peptida-1 asemănătoare glucagonului, ceea ce duce la o îmbunătățire a acțiunii lor. Inhibitorii DPP-IV sunt medicamente administrate pe cale orală cu un efect semnificativ asupra toleranței la glucoză și îmbunătățirea durabilă a HbA1c., Mai mulți agenți se află în diferite stadii de dezvoltare clinică. Sitagliptin a fost aprobat de FDA în 2006 ca adjuvant la dietă și exerciții fizice la pacienții cu T2DM. O combinație de sitagliptin și metformin a fost aprobată în 2007 și este, de asemenea, indicată ca adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru îmbunătățirea controlului glicemic la adulții cu T2DM, când tratamentul cu sitagliptin și metformin este adecvat. Inhibitorii DPP-IV sunt neutri în greutate și bine tolerați.
