introducere
cofeina este cel mai consumat medicament psihostimulant din lume. În SUA, peste 87% din populație consumă o cantitate de cofeină în fiecare zi.1 aportul de cofeină la adulții sănătoși nu este recomandat să depășească 400-450mg/zi. În SUA, cu toate acestea, aproape 30% din populație consumă peste 500mg/zi, iar această tendință este cel mai frecvent observată în rândul persoanelor cu vârste cuprinse între 35 și 64 de ani.,2 consumul excesiv de cofeină provoacă modificări biologice și fiziologice acute și pe termen lung care derivă din deficite cognitive, depresie, oboseală, insomnie, probleme cardiovasculare și dureri de cap, printre altele.3
la doze mari, cofeina are un efect antinoceptiv și acționează ca adjuvant la alte analgezice. Pe termen lung, totuși, consumul excesiv de cofeină poate crește riscul de dureri de cap excesive de medicamente și poate duce la cronificarea unor dureri de cap primare. Cofeina poate provoca, de asemenea, dependență fizică care se poate manifesta ca sindrom de abstinență.,4 Societatea Internațională de cefalee nu enumeră cofeina printre substanțele care pot provoca dureri de cap analgezice, ci mai degrabă ca o substanță care poate provoca dureri de cap atunci când consumul regulat de peste 200mg/zi pentru mai mult de 2 săptămâni este întrerupt brusc.5 scopul de articolul nostru de revizuire este de a obține o mai bună înțelegere a efecte fiziologice ale cafeinei și asocierea sa cu durere de cap, fie ca un factor declanșator pentru medicație excesivă dureri de cap sau ca o substanță exacerbarea dureri de cap primare.,cofeina: mecanismul de acțiune și asocierea sa cu fiziopatologia durerii de cap cofeina, un compus chimic găsit în cafea, a fost izolată în 1819 de chimistul German Friedrich Ferdinand Runge; acest cercetător a inventat termenul „Kaffein”, care a devenit „cafeină” în engleză.6 cofeina, cunoscută și sub denumirea de trimethylxanthine, este un alcaloid natural în unele plante. Este sintetizat din adenozină și metabolizat de citocromul P450 (CYP1A2) în diferiți metaboliți activi: paraxantină (84%), teobromină (12%) și teofilină (4%).,6 cofeina are o biodisponibilitate orală de aproape 100% și un timp de înjumătățire cuprins între 4 și 9 ore, în funcție de mai mulți factori: este mai scurt la fumători și mai lung la femeile însărcinate sau care iau contraceptive orale.Moleculele de cafeină, care sunt similare structural cu adenozina, se leagă de receptorii adenozinei din suprafața celulară fără a le activa, acționând astfel ca inhibitori competitivi.6 adenozina este o nucleotidă purină eliberată de adenozin trifosfat (ATP) din astrocite., Acționează la nivel neuronal datorită acțiunii receptorilor P1; acești receptori sunt cunoscuți și sub denumirea de receptori de adenozină și sunt cuplați cu proteina G.7 patru subtipuri de receptori de adenozină au fost descrise până în prezent: A1, a2a, A2B și A3. Receptorii A1 sunt subtipul receptorilor de adenozină cu cea mai largă distribuție în creier și măduva spinării și au, de asemenea, cea mai mare afinitate pentru cafeină (Fig. 1).7 în termeni generali, adenozina inhibă eliberarea neurotransmițătorilor excitatori care duc la scăderea excitabilității corticale., Cofeina induce o stare de hiperexcitabilitate corticală datorită efectului său inhibitor asupra receptorilor de adenozină; acest proces crește vigilența și îmbunătățește funcția cognitivă.7
adenozin trifosfat (ATP) este eliberat în fanta sinaptică din veziculele presinaptice. ATP poate interacționa direct cu astfel de receptori postsinaptici ca P2Y și P2X, care sunt cuplați cu proteina G. ATP poate fi transformat în adenozină prin intermediul unor enzime precum ectodifosfohidrolaza și 5 ‘ – nucleotidaza., Adenozina interacționează cu receptorii pre-și postsinaptici cuplați cu proteina G, reglând adenilil ciclaza și calea AMP ciclică.
adaptat de la Nestler și colab.7
În acest context, ipoteza că cofeina are un efect analgezic și pot fi utile în gestionarea acută de durere de cap poate părea paradoxal. Cu toate acestea, acțiunea analgezică a cofeinei se bazează pe efectul său puternic vasoconstrictor, care contracarează efectul vasodilatator al purinelor.,8 Aceasta este baza ipotezei „purinergice” pentru migrenă, o teorie propusă în 1989 care sugerează că purinele declanșează atacuri de migrenă datorită efectului lor vasodilatator puternic.9 Unele studii au susținut ipoteza purinergică ca epifenomen, mai degrabă decât factorul care declanșează migrena. Guieu și colab.10 a observat niveluri plasmatice crescute de adenozină în timpul atacurilor de migrenă, în timp ce Brown și colab.11 a arătat că administrarea adenozinei exogene a precipitat migrena., Pe baza celor de mai sus, pare rezonabil ca cofeina să aibă un efect analgezic și să fie utilă pentru gestionarea acută a durerii de cap. În plus față de efectul său puternic vasoconstrictor, cofeina poate acționa ca un analgezic, având în vedere capacitatea sa de a inhiba sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, care sunt implicate în mod clar în fiziopatologia migrenei.,Unele studii pe modele animale au arătat că prostaglandina E2, atunci când acționează prin intermediul receptorilor EP4, promovează vasodilatația arterelor cerebrale medii și medii meningeale, principalele artere implicate în fiziopatologia vasculară a migrenei.13 mai mult, alte studii au arătat că prostaglandina E2 promovează eliberarea peptidei legate de gena calcitoninei, o neuropeptidă multifuncțională care reglează tonusul vascular periferic și transmiterea senzorială și a fost direct asociată cu fiziopatologia migrenei.,14 astfel, efectul cofeinei asupra sintezei prostaglandinelor induce o stare antinociceptivă.efectul analgezic al cofeinei este, de asemenea, favorizat de acțiunea sa ca adjuvant la alte anestezice; cofeina favorizează absorbția gastrică datorită creșterii producției de AMP ciclic.15 unele studii au arătat că adăugarea cofeinei la un analgezic reduce doza necesară pentru a obține același efect cu 40%.,Cofeina este astfel un analgezic al cărui mecanism se bazează pe efectul său puternic de vasoconstricție și pe capacitatea de a inhiba sinteza prostaglandinei și de a promova absorbția altor analgezice. În ciuda acestor efecte remarcabile, consumul pe termen lung de cafeină la pacienții cu migrenă declanșează o cascadă de modificări fiziologice care pot produce 3 situații clinice diferite: exacerbarea cefaleei primare, cefaleea de retragere a cofeinei și durerea de cap cu exces de analgezic.,
cofeina la pacienții cu cefalee: un agravator al durerii de cap primare sau un declanșator al durerii de cap analgezice?
întrebarea dacă cofeina exacerbează durerea de cap primară sau declanșează durerea de cap analgezică excesivă este dificil de răspuns pe baza dovezilor disponibile. La nivel fiziopatologic, excesul de cafeină pe termen lung (>450mg/zi) determină o serie de modificări metabolice care pot exacerba cefaleea primară și chiar pot declanșa dureri de cap analgezice. Efectele pe termen lung ale suprautilizării cofeinei rezultă din supra-reglarea și hipersensibilitatea receptorilor de adenozină.,17 acest proces poate explica dependența fizică marcată care rezultă din utilizarea excesivă a cofeinei pe termen lung. De asemenea, servește ca bază pentru înțelegerea sindromului de abstinență: atunci când consumul de cafeină este întrerupt brusc, receptorii de adenozină devin disponibili, ceea ce duce la vasodilatație și creșteri semnificative ale fluxului sanguin cerebral.17 aceste modificări fiziologice sunt responsabile pentru cefaleea de retragere a cofeinei; această entitate este inclusă în grupul 8 din Clasificarea Internațională a tulburărilor de cefalee (Tabelul 1).,5 dovezile fiziopatologice sugerează că cofeina exacerbează cefaleea primară și declanșează dureri de cap analgezice.
criterii de Diagnostic pentru dureri de cap de retragere a cofeinei.
Descriere
dureri de Cap în curs de dezvoltare în termen de 24 de ore după încetarea consumul regulat de cofeina în exces de 200 mg/zi timp de mai mult de 2 săptămâni. Se rezolvă spontan în decurs de 7 zile, în absența consumului ulterior., criterii de Diagnostic A. criteriul de îndeplinire a cefaleei C B. cefalee după o întrerupere a consumului regulat de cafeină în exces de 200 mg / zi pentru mai mult de 2 săptămâni C. dovezi de cauzalitate demonstrate de ambele următoarele:
1. Dureri de cap în curs de dezvoltare în termen de 24 de ore de la ultimul aport de cofeina
2. Una sau ambele dintre următoarele:
A) durerea de cap este ameliorată în decurs de 1 oră prin aportul de cafeină 100 mg
b) durerea de cap s-a rezolvat în termen de 7 zile după retragerea completă a cofeinei
D., Nu este mai bine reprezentat de un alt diagnostic ICHD-3
adaptat din Clasificarea Internațională a tulburărilor de cefalee (IHS).5
cofeina și cefaleea analgezică excesivă
cefaleea analgezică excesivă este o cauză a cefaleei cronice care se prezintă la pacienții susceptibili genetic. Acest tip de cefalee este promovat de proprietățile farmacologice ale anumitor medicamente și modifică mecanismele centrale și periferice ale modulării durerii.,18 se caracterizează prin două mecanisme patofiziologice principale: hiperexcitabilitatea corticală și sensibilizarea periferică și centrală crescută.18 ambele fenomene sunt efecte cronice ale consumului excesiv de cafeină: hiperexcitabilitatea corticală este indusă de eliberarea crescută a neurotransmițătorilor excitatori (în principal glutamat),19 în timp ce o stare pro-nociceptivă este promovată de activarea cronică a receptorilor A2A la nivel periferic., Acești receptori promovează efectul peptidei legate de gena calcitoninei, o neuropeptidă pro-nociceptivă puternică care joacă un rol major în cronificarea unor tipuri de cefalee primară.20 având în vedere corelația fiziopatologică clară între durerea de cap analgezică excesivă și consumul excesiv de cofeină prelungit, presupunem că cofeina este un analgezic capabil să inducă modificări structurale și funcționale care se manifestă ca dureri de cap analgezice excesive.,cofeina și cefaleea primară există dovezi patofiziologice că hiperexcitabilitatea corticală și starea pro-nociceptivă indusă de consumul excesiv de cofeină pe termen lung exacerbează cefaleea primară. Numeroase observații clinice și studii analitice susțin această concluzie. De exemplu, un studiu a constatat că atacurile de migrenă sunt mai frecvente sâmbătă și duminică dimineața decât în orice altă zi a săptămânii.21 aceste constatări au fost atribuite în parte efectelor suspendării bruște a aportului de cofeină în weekend., În schimb, alte studii au descoperit că cefaleea de retragere a cofeinei este rară, cu o prevalență de 0, 4% în populația norvegiană.22 acest lucru ridică întrebarea dacă frecvența mai mare a atacurilor de migrenă în weekend se datorează consumului prelungit de cofeină sau mai degrabă întreruperii acestui model de consum. Dovezile arată clar că consumul de cofeină pe termen lung este un factor de risc pentru transformarea migrenei. Bigal și colab.23 s-a constatat o corelație pozitivă între consumul zilnic de cofeină și migrena cronică, cu un OR de 2,9 (IÎ 95%, 1,5-5,3; p=.0008)., Destul de curios, acest studiu a arătat, de asemenea, că consumul zilnic de cofeină a fost corelat pozitiv cu cefaleea analgezică excesivă, cu un OR de 2, 2 (IÎ 95%, 1, 2-3, 9; P=.009). Într-un studiu realizat de Scher et al.24, pacienții cu cefalee cronică zilnică, în special femeile Sub 40 de ani, aveau mai multe șanse să fi fost consumatori mari de cofeină înainte de debutul migrenei (sau, 1,50). Acești autori nu au găsit o corelație semnificativă între consumul curent de cofeină și prezența durerii de cap cronice zilnice. Modelul clinic observat în studiu de Scher și colab., este în concordanță cu ipoteza că consumul de cafeină constituie un factor de risc pentru cefaleea zilnică cronică, având în vedere asocierea semnificativă și documentată statistic între consumul de cofeină și durerile de cap ulterioare. Cefaleea de retragere a cofeinei nu este probabil să fi avut un impact asupra rezultatelor acestui studiu, deoarece este un proces care se rezolvă în câteva zile sau săptămâni după întreruperea cofeinei.24 într-un studiu efectuat la populația japoneză, consumul zilnic de cofeină a fost, de asemenea, corelat pozitiv cu prezența migrenei (OR, 2.4).,25 Toate datele de mai sus susțin ipoteza că consumul de cofeină este un factor de risc pentru cefaleea cronică zilnică. Întrebările rămân dacă acest fenomen se datorează unei exacerbări a durerii de cap primare sau progresiei durerii de cap analgezice.
concluzii
consumul excesiv de cofeină pe termen lung induce modificări fiziopatologice în sistemul nervos periferic și central care cresc hiperexcitabilitatea corticală și promovează eliberarea neuropeptidelor Pro-nociceptive, ducând la dureri de cap analgezice și creșterea frecvenței atacurilor de cefalee primare., Din punct de vedere epidemiologic, dovezile actuale sunt insuficiente pentru a concluziona că cofeina induce dureri de cap analgezice. Există totuși dovezi că consumul de cofeină pe termen lung crește riscul de transformare pentru unele tipuri de cefalee primară. Studii suplimentare pot ajuta la determinarea dacă cofeina ar trebui să fie enumerate printre substanțe care pot declanșa dureri de cap analgezic-overuse.
finanțare
