resumen
Los linfocitos T citotóxicos (CTLs) desempeñan un papel crucial en las infecciones y la inmunidad antitumoral. La inducción y activación de CTL específicas de antígenos es una estrategia importante en inmunoterapia para diversas enfermedades, y varios investigadores se han centrado en la modulación de la inducción y la función de CTL. Las células T asesinas naturales (NKT) son un área de enfoque importante de los investigadores que estudian las respuestas inmunomoduladoras a tumores y enfermedades infecciosas., Las células NKT restringidas a CD1d consisten en células NKT de tipo I y células NKT de tipo II. las células NKT de tipo I activadas por galactosilceramida (-GalCer) secretan tanto citocinas Th1 (por ejemplo, IFN -) como Th2, afectan la expresión de moléculas coestimuladoras en las células inmunitarias y regulan el sistema inmunitario del huésped. Las células NKT tipo II, Sin embargo, son estimuladas por la sulfatida, un auto-glicolípido derivado de la mielina, y desempeñan un papel inmunosupresor en el modelo animal de enfermedades autoinmunes. La generación, activación y supresión de CTL se ven fuertemente afectadas por las células NKT activadas de tipo I y tipo II., Por lo tanto, la regulación de estas células NKT conduce a la modificación de la función CTL. Las CTL contribuyen a las respuestas antimicrobianas, inmunes antitumorales y autoinmunes. Comprender el papel de las células NKT en la regulación de la generación, activación y supresión de CTL permite el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para estas enfermedades.
1., Introducción
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) constituyen una subpoblación de linfocitos distinta, y son inducidos por diversos estímulos, incluyendo antígenos mayores de histocompatibilidad, antígenos proteicos, virus y bacterias y parásitos intracelulares. Las CTL reconocen péptidos Unidos a las moléculas principales del complejo de histocompatibilidad (MHC) clase I, y la activación y proliferación de las CTL son inducidas por la exposición a antígenos específicos. Las CTL activadas secretan los mediadores citolíticos esenciales(perforina, granzima, etc.,) e inducen la apoptosis en las células diana(células tumorales, células infectadas por virus, etc.). Además, las CTL activadas secretan varias citocinas como el interferón gamma (IFN -) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF -), que mejoran la presentación del antígeno y median los efectos antipatogénicos. Informes anteriores mostraron que varias citocinas como la interleucina(IL2) o las células T CD4 productoras de IFN producing son necesarias para la generación de inmunidad efectiva a la CTL frente a infecciones y cáncer . La modulación de la inducción y funciones de CTLs es crítica para diseñar estrategias efectivas contra varios virus y tumores.,
CD1d-restricted natural killer T (NKT) cells have recently gained importance as one of the regulators of the immune system. Las células NKT desempeñan un papel en las respuestas inmunitarias en infecciones, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes, etc. Las células NKT forman una población única de linfocitos que expresa tanto los receptores de asesino natural (NK) como los receptores de células T (TCR). La mayoría de las células NKT utilizan un reordenamiento invariante de la cadena TCR (Va14-Ja18 en ratones y V24-J18 en humanos)., Los estudios sobre las células NKT se han realizado principalmente utilizando-galactosilceramida (- GalCer); este compuesto se aisló de una esponja marina y se desarrolló como un compuesto antitumoral y no se encuentra en las células de mamíferos . Varias células NKT en ratones se tiñen con α-GalCer cargado en el cd1d-tetrámero. Estas células NKT reactivas de GalCer se llaman células invariantes o células NKT de tipo I. Las células NKT de tipo I tienen la notable capacidad de producir tanto Th1 (por ejemplo, IFN-) como Th2 (por ejemplo.,, IL-4, IL-10) y pueden ayudar a activar otras células inmunitarias, como las células T, Las células asesinas naturales (NK) o las células dendríticas (DCs). Las células invariantes activadas NKT, al igual que otras células citotóxicas como las células NK o CTLs, pueden inducir la muerte celular en las células diana expresando moléculas efectoras inductoras de muerte celular, incluyendo el ligando Fas (FasL) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL) .
algunas células NKT restringidas a CD1d no expresan V14-J18; se denominan células NKT no clásicas o de tipo II., Estas células son más heterogéneas que las células NKT de tipo I en términos de uso de la cadena TCRa y TCRß; sin embargo, también producen citocinas Th1 y Th2 en la estimulación de TCR . Recientemente, se informó que la sulfatida, un auto-glicolípido derivado de la mielina, estimula específicamente las células NKT tipo II . La inyección de sulfatida in vivo previno fuertemente el inicio de la enfermedad en un modelo de encefalitis autoinmune experimental inducida por Th-1; Esto sugiere que las células NKT tipo II tienen una fuerte función inmunorreguladora. Otros estudios han reportado el papel inmunosupresor de las células NKT tipo II ., Por otro lado, se informó previamente que las células NKT tipo II se activan en respuesta a hepatocitos que expresan antígenos virales de hepatitis B en un modelo de ratones transgénicos de infección aguda por el virus de la hepatitis B. En este modelo, las células NKT de tipo II pueden causar lesiones en las células hepáticas y reclutar células inflamatorias linfomononucleares. Por lo tanto, las células NKT tipo II pueden tener la capacidad de inducir la inflamación. Las células NKT (tipo I y tipo II) juegan un papel crítico en la modulación inmune., En el presente trabajo, hemos revisado el papel de las células NKT en la regulación de las respuestas inmunológicas, particularmente la inducción y la función de la CTL.
2. Papel de las células NKT en la inducción y activación de CTL
varios estudios han demostrado que la activación de las células NKT tipo I está íntimamente relacionada con la eliminación de células cancerosas o de varios patógenos . Las CTL están involucradas en las respuestas inmunitarias adaptativas y son actores clave en la mediación de la inmunidad contra patógenos y tumores., La mejora de la inducción y activación de CTL a través de la activación de células NKT tipo I causa inmunopotenciación contra tumores o microbios. En varios estudios, la IL-12 o-GalCer se utilizó generalmente para activar las células NKT tipo I. La administración de IL-12 Puede producir una gran cantidad de citocina Th-1 (IFN -) en forma dependiente de las células NKT tipo I. Por otro lado, las células NKT activadas de Tipo I por-GalCer secretan citocinas Th-1 (IFN-) y Th-2 (IL-4). Por lo tanto, varias sustancias estimulantes de las células NKT tipo I exhiben diferentes patrones de producción de citocinas., Nuestro grupo ha evaluado y confirmado previamente el papel de las células NKT activadas en la inducción de CTLs específicas del virus de la hepatitis B(VHB). Además, las células precursoras de CTL específicas del VHB se observan con frecuencia en los bazos de los ratones transgénicos antígeno de superficie del VHB (HBsAg); estos ratones muestran tolerancia inmunológica al HBsAg cuando los animales son pretratados con HBsAg y-GalCer. De acuerdo con este resultado, se observaron respuestas mejoradas de células T usando OCH, un análogo de Alfa-GalCer con una cadena truncada de esfingosina y una capacidad reducida Para inducir IFN- ., Este informe demostró que el efecto potenciador de la estimulación de las células iNKT en las respuestas de las células T no requiere IFN-. En esta sección, resumimos el mecanismo de inducción y activación de CTL después de la activación de las células NKT tipo I en respuesta a varios estímulos, incluidas las citocinas, las moléculas coestimuladoras y las células dendríticas (DCs). Varias citocinas, moléculas coestimuladoras y DCs contribuyen fuertemente a la inducción y activación de CTLs (Figura 1).,
mecanismos Celulares y moleculares de Ctl respuestas mediadas por el tipo I y de tipo II las células NKT. Las células NKT activadas de tipo I tienen dos efectos distintos que regulan la función CTL. Las CTL son activadas por las células NKT de tipo I a través de citocinas (IL-2, IL-12, IFN – 𝛾 y TNF-TN) y moléculas coestimuladoras (CD40L y CD28). Por el contrario, el aumento de la expresión de citocinas Th2 (IL-4) y otras moléculas coestimuladoras (CTLA-4 y PD-L) inhibe la producción o activación de CTL., Las células NKT activadas de tipo II suprimen la actividad CTL a través de citocinas (IL-4, IL-13 y TGF -𝛽).
2.1. Las citocinas median la inducción de CTL a través de la activación celular NKT
Las células T CD8-positivas requieren varios estímulos para activarse completamente e inducir la diferenciación y proliferación. Varias citocinas, moléculas coestimuladoras y células inmunitarias juegan un papel crítico en la inducción y activación de CTL. Se encontró que varias citocinas recombinantes, a saber, IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-10 , IL-12 , IL-15 y TNF -, mejoraron significativamente la producción de CTL., El grado de mejora depende del antígeno en particular, las poblaciones de células que responden y varios entornos. En particular, se encontró que la IL-2 induce potencialmente citotoxicidad específica. Se encontró que la IL-2 es una citocina endógena importante para la producción de CTL porque las células de ratones deficientes en IL-2 muestran una producción de CTL alterada in vitro , y el tratamiento con anticuerpos anti-IL-2 o anti-IL-2 bloquea la producción de CTL. Recientemente, Lin et al. también se demostró que la vacuna de ADN que codifica una fusión de proteínas IL-2 y E7 generó la mayor frecuencia de células T CD8+ específicas de E7 in vivo ., La IL-2 parecía ser una citocina crítica para la inducción de CTL in vivo. Hemos informado previamente que la activación de las células NKT tipo I promueve fuertemente la proliferación de CTL específicas de HBsAg a través de la producción de altos niveles de IL-2. El aumento de la producción de IL-2 se observó al menos 24 horas después de la administración de-GalCer. Aunque la producción de IL-2, IL-4, IFN-y TNF aumentó después de la administración de GalCer, la contribución de la IL – 2 fue significativamente mayor que la de otras citocinas (IL-4, IFN-y TNF -) en la mejora de la producción de CTL., El bloqueo de la señal del receptor IL-2/IL-2 condujo a una inhibición de la producción de IFN – e IL-12 por DC y a una actividad estimulante de las células T alterada . La señal del receptor IL-2/IL-2 contribuye a varias citocinas que juegan un papel importante en la inducción de CTL. Otro informe mostró que la actividad adyuvante de-GalCer se pierde en ratones que carecen del receptor IFN . Estos datos indican que los IFN son importantes para mediar el efecto adyuvante de-GalCer., El IFN secretado por las células NKT y/o NK actúa sobre las células presentadoras de antígenos (APCs) mediante la regulación al alza de la maquinaria de procesamiento de clase I del MHC o mejora la respuesta inmune mediada por APCs adquirida al actuar directamente sobre las células T CD8-positivas específicas del antígeno. Moreno et al. demostró que anti – IFN-anticuerpo inhibe la mejora de la inducción de CTL por-GalCer . La producción de IL-12 a partir de APCs también se ve reforzada por la activación de las células NKT después de la interacción del ligando CD40-CD40 (L)., Las células de la NKT tipo I conectan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas estimulando la producción de CTLs de una manera dependiente de IFN– y / o IL-12 .
2.2. Las señales coestimuladoras median en la inducción de CTL a través de la activación celular NKT
la activación de células T CD8-positivas ocurre cuando las células naïve encuentran APCs; esta activación depende de () El número de complejos MHC que están presentes en los APCs y la afinidad de TCRs para los complejos MHC y () las señales proporcionadas por los APCs en forma de moléculas coestimuladoras., Las vías coestimuladoras B7 / CD28 y CD40 / CD40L son las vías de interacción coestimuladora mejor estudiadas que contribuyen a la activación y producción de células T. La activación de células NKT por-GalCer puede regular al alza las moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 y CD86) en subconjuntos CD8+ y CD8− DC . Esta mejora de la regulación costimulatoria es necesaria para la función adyuvante de-GalCer in vivo., Con respecto al papel de las señales coestimuladoras en las funciones celulares de la NKT, se sabe que las moléculas coestimuladoras que incluyen CD28, IC, CD40 y 4-1BB promueven la activación inducida por Ag y la producción de citoquinas por las células de la NKT . Hayakawa et al. mostraron que las respuestas de tipo Th1 inducidas por GalCer, representadas por una mayor actividad citotóxica de las células esplénicas o hepáticas mononucleares y un efecto antimetastásico, se vieron afectadas tanto en ratones con deficiencia de CD28 como en ratones con deficiencia de CD40 ., Por el contrario, las respuestas de tipo Th2 inducidas por GalCer, representadas por un aumento de los niveles séricos de IgE e IgG1, se deterioraron en ausencia de la vía coestimuladora CD28, pero no en ausencia de la vía COESTIMULADORA CD40. Estos datos indicaron que tanto la interacción CD40 / CD40L como la CD28 / B7 juegan un papel crítico en la promoción de la CTL inducida por-GalCer. Por lo tanto, estas moléculas coestimuladoras contribuyen a la activación de las células NKT tipo I y a la activación y producción de CTLs.,
el informe anterior demostró que la coadministración de óvulos y-GalCer condujo a un aumento significativo de las células T CD8 específicas de OVA257-264 en comparación con los animales que recibieron óvulos y vehículo solos . Estos resultados indicaron que los niveles de presentación cruzada se incrementaron notablemente por la estimulación concomitante de la actividad de las células de tinta. La mejora de la presentación cruzada en la APC también puede aumentar las respuestas de los antígenos específicos de las células T.
Los CMH y el proceso de presentación de antígenos están ganando actualmente una amplia atención en el campo de la inmunología., El sistema inmune Contiene un grupo distinto de células presentadoras de antígenos llamadas DCs, que están especializadas para la captura de antígenos y la inducción de la inmunidad de células T. Varios estudios mecanicistas han revelado la importancia del DCs en la producción de CTL . CD40L y TNF – son dos de los estímulos más potentes para la maduración de DC. Los DCs Maduros expresan altos niveles de CD40, mientras que las células T activadas expresan CD40L. por lo tanto, la interacción exitosa entre células T y CC debe permitir una supervivencia prolongada de los DCs a través de la interacción CD40/CD40L.,
-GalCer regula la expresión CD40L en células NKT de tipo I y media la maduración y activación de DCs para producir IL-12 . La IL-12 de DCs activa las células de NKT tipo I para producir IFN -, que a su vez estimula las células de NK y la citotoxicidad mediada por CTL . Además, las células NKT activadas por α-GalCer también inducen la maduración de DCs, lo que contribuye a la regulación al alza de las respuestas Th1 . Esta regulación ascendente de las respuestas Th1 promueve el producto CTL., Previamente validamos factores que juegan un papel crítico en el aumento del número de CTLs específicas del VHB después de la Administración in vivo del antígeno del VHB y la Galcera . Se encontró que la interacción CD40-CD40L juega un papel crítico en la promoción de la producción de CTL a través de la activación de las células NKT tipo I.
3. Papel de las células NKT en la supresión de CTL
varios informes han indicado que las células NKT también desempeñan un papel supresivo en la regulación de la inmunidad. Además, esta acción inmunosupresora de las células NKT tipo I y tipo II también puede afectar la producción y activación de CTL., Esta sección se centra en los efectos de varias citocinas, como la IL-4, la IL-13 y el factor de crecimiento transformador beta (TGF -), y varias moléculas coestimuladoras, como el antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos(CTLA-4), la muerte programada (PD)-1 y el gen de activación de linfocitos(LAG-3), en la supresión de la producción y activación de CTLs (Figura 1).
3.1. Las citocinas median la supresión de CTL
IL-4, IL-13 y TGF-se sabe que suprimen la respuesta inmune y se secretan activamente tras la activación de las células NKT., TGF-tiene fuertes efectos inhibitorios sobre el sistema inmunológico y afecta negativamente a muchos tipos de células inmunes y sus funciones ; ratones deficientes en TGF-1 contienen células T activadas espontáneamente y mueren por inflamación masiva de órganos vitales . El bloqueo del TGF – por un anticuerpo anti-TGF – aumentó sinérgicamente la eficacia de la vacuna tumoral; esta protección fue mediada por células T CD8-positivas . Por lo tanto, TGF – puede suprimir la inmunidad a través del deterioro de la función CTL. – Se sabe que la administración de GalCer en ratones induce hepatitis moderada .Zhou et al.,recientemente se encontró que el derivado-GalCer comercialmente disponible, – galactosil-C18-ceramida (- Gal-C18-Cer) idéntico a – GalCer , excepto por 1 doble enlace en la cadena lateral de la esfingosina en un lugar similar al encontrado en la isoglobotrihexosilceramida (iGb3), activa las células hepáticas DE TIPO I NKT (como se refleja en la producción de IFN), pero no induce hepatitis bioquímica, incluso a dosis intravenosas de hasta 40 g/ratón. En este modelo experimental, la activación de células NKT tipo I por-Gal-C18-Cer resulta en el reclutamiento de TGF producing produciendo células T Foxp3+ CD4 positivas en el hígado., Otro informe demostró que-Gal-C18-Cer aumenta marcadamente el nivel hepático de cxcr3 en el canal dependiente de las células NKT . El aumento de la expresión de CXCR3 recluta células T reguladoras CXC3-positivas. Por lo tanto,-Gal-C18-Cer puede potencialmente suprimir CTLs a través del reclutamiento de células T reguladoras.
en un modelo de fibrosarcoma, en el que el tumor recidivó en el sitio de la exposición tumoral después del crecimiento del tumor primario y la regresión espontánea, la función CTL contra el tumor se vio afectada por células T CD4 positivas ., Se encontró que estas células T supresoras CD4 positivas eran células NKT restringidas cd1d productoras de IL-13 . Los ratones CD1d knockout (KO) fueron altamente resistentes al tumor, y la secreción de IL-13 por las células T se redujo significativamente en estos modelos de ratones. Esto fue consistente con el hallazgo de que las células NKT CD4 positivas de ratones con tumores regulan la producción de IL-13. Estos resultados indicaron claramente que las células NKT CD4-positivas son la principal fuente de IL-13 en ratones portadores de tumores porque las células T CD4-positivas de ratones deficientes en células NKT producen niveles muy bajos de IL-13., Se cree que la IL-13 secretada por las células NKT afecta la activación de la CTL. IL-13 también induce la producción de TGF – de células mieloides derivadas, y TGF-β suprime CTLs. Estudios recientes han reportado que estas células NKT CD1D-restringidas CD4-positivas son células NKT tipo II . Las células NKT de tipo II tienen reordenamientos variables del gen TCR que son distintos de los de las células NKT de tipo I; además, las células NKT de tipo II se activan después de la administración de sulfatida . La activación de las células NKT tipo II por sulfatida previene la encefalomielitis autoinmune experimental y la hepatitis inducida por concanavalina A., La protección mediada por sulfatida contra enfermedades autoinmunes implica la regulación de las células NKT tipo I, la inhibición de las funciones efectoras de las células T convencionales y la modificación de la función DC. Las funciones de CTLs también se ven afectadas por la inhibición de las células T convencionales y las funciones de DC. Por lo tanto, la activación de las células NKT tipo II por sulfatida puede ser útil en el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades autoinmunes asociadas con CTLs activadas.
Las células NKT de Tipo I que pueden secretar fuertemente citocinas Th2 también contribuyen a la inmunosupresión., Las células NKT derivadas de la médula ósea podrían inhibir la enfermedad del injerto contra el huésped (eich) en un modelo de ratón . El mismo grupo reportó resultados similares usando un modelo diferente de supresión de eich . En ambos estudios, la inhibición de la eich dependió de la capacidad de las células NKT para producir IL-4. Se encontró que la producción de IL-4 por las células NKT dominaba la respuesta de la supresión de la eich y, por lo tanto, contrarrestaba el efecto potencial de las citocinas Th1 en estas células, al menos en estos modelos.
El informe anterior indicó que-GalCer previene el desarrollo en ratones diabéticos no obeses (NOD)., Los ratones NOD tienen células V14 NKT funcionales que se pueden estimular con-GalCer para potenciar las respuestas inmunitarias Th2 (IL-4, IL-10). Además, Beaudoin et al. demostró que las células NKT tipo I pueden inhibir la diferenciación de las células T naïve en efectores Th1, y esta inhibición fue lo suficientemente fuerte como para bloquear el desarrollo de la diabetes . La activación de las células NKT tipo I podría ser útil para la intervención terapéutica en enfermedades humanas caracterizadas por patología mediada por Th1, como la diabetes tipo 1.
3.2., Las señales coestimuladoras Median supresión de CTL
la activación de células T se induce en las interacciones B7CD28 o CD40/CD40L para proporcionar señales coestimuladoras. Informes recientes han revelado que varias moléculas adicionales en los APCs proporcionan señales de coestimulación. Estas moléculas de señalización pueden ser efectores positivos o moléculas inhibitorias, y el cambio de paradigma de la activación de células T A la tolerancia depende de la integración de la miríada de interacciones entre varias moléculas de superficie celular y sus efectos en las decisiones de destino celular., Varias de estas proteínas, como CTLA-4, PD-1 y LAG-3, y su efecto en la inducción de la tolerancia de células T en CTLs necesitan ser estudiadas.
CTLA-4 es un miembro de la familia de receptores CD28, y es una molécula inhibidora que suprime la activación de las células T. CTLA-4, al igual que CD28, se une a las moléculas B7, pero con una afinidad que es 20-50 veces mayor que la de CD28 . La expresión superficial de CTLA-4 se regula al alza en las células T activadas, presumiblemente como parte de un bucle de retroalimentación negativa normal para terminar la activación., La inhibición de la actividad de CTLA-4 mediante el uso de anticuerpos bloqueantes contra CTLA-4 previene la anergia en células T CD4 positivas en varios modelos in vivo; esto implica que CTLA-4 es una molécula importante involucrada en la inducción de anergia. Sin embargo, CTLA-4 probablemente no es necesario para la inducción de anergia en células T CD8 positivas, porque las células T 2C de los ratones CTLA-4 KO son igualmente susceptibles a la anergia como las células T de sus compañeros de camada de tipo salvaje. Además, la tolerancia contra antígenos tisulares expresados en células que carecen de moléculas B7 podría explicar la tolerancia de las células T CD8-positivas independientes de CTLA-4., Así, estos resultados enfatizan las posibles diferencias mecanicistas en la inducción de tolerancia entre células T CD4-positivas y CD8-positivas. La contribución de las células NKT tipo I fue investigada recientemente en un modelo murino de cáncer tratado con radioterapia y bloqueo CTLA-4 . En comparación con los ratones de tipo salvaje, las células NKT tipo I Ko mostraron tasas de supervivencia y curación marcadamente altas después de la radioterapia y el bloqueo CTLA-4; Esto sugiere que las células NKT tipo I pueden desempeñar un papel importante en la regulación de la respuesta al tratamiento.,
PD-1 es otro receptor inhibitorio importante que ha sido implicado en la tolerancia de células T y autoinmunidad . PD-1 es un receptor inducible que se encuentra en las células T y se ha demostrado que regula a la baja la activación de las células T y el desarrollo de funciones efectoras. Los ligandos que se unen a PD-1, es decir, PD-L1 y PD-L2, se identificaron sobre la base de la similitud de secuencias a moléculas B7 comunes. La PD-L1 se expresa ampliamente en células de origen hematopoyético y parenquimatoso, mientras que la expresión de PD-L2 está más regulada y se observa en macrófagos y DCs ., Varios estudios han validado que la interacción PD-1/PD-L1 es crucial para el desarrollo de tolerancia en células T CD8 positivas. Además, el agotamiento de PD-1 conduce a un aumento en el número absoluto de células T CD8 positivas, lo que indica que PD-1 media la tolerancia mediante la regulación a la baja de la proliferación de células T. Las células T cebadas en ausencia de interacción PD-1/PD-L1 también secretan activamente citoquinas y producen granzimas . Estos resultados indican que PD-1 genera tolerancia a las células T autorreactivas mediante la regulación a la baja de la proliferación y diferenciación de células T CD8-positivas., El bloqueo de las interacciones PD-1/PD-L durante el tratamiento con α-GalCer impide la inducción de la anergia de las células NKT tipo I, preservando así la actividad terapéutica de estas células frente a los tumores B16 . También se encontró que las células NKT tipo I en ratones con deficiencia de PD-1 tratados con GalCer retenían su actividad antimetastásica. Anteriormente, se informó que una sola administración de-GalCer induce la falta de respuesta de las células NKT a largo plazo en ratones. Las células de la NKT no proliferaron ni produjeron reestimulación de IFN-upon-GalCer ., Por lo tanto, – el GalCer que indujo la activación convencional de la célula T también desaparece por esta anergía de la célula de NKT. Un estudio reciente revela que la interacción PD-1/PD-L1 es esencial para la inducción y el mantenimiento de la anergia de las células de tinta . El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 puede mejorar la inducción de la respuesta CTL antígeno-específica por la estimulación de la Galcera. Akbari et al. investigó el papel de PD-L1 y PD-L2 en la regulación de las células de NKT tipo I-hiperreactividad de la vía aérea mediada por células (AHR) en un modelo murino de asma ., La gravedad de la RHA y la inflamación de las vías respiratorias fueron significativamente mayores en ratones PD-L2 KO que en ratones de tipo salvaje después de la sensibilización a la ovoalbúmina y la administración de desafío or-GalCer. Las células NKT tipo I obtenidas de ratones PD-L2 ko produjeron significativamente más IL-4 que las obtenidas de ratones control. Estos resultados sugieren que la interacción PD-1 o PD-2/PD-L es importante para inducir anergia en células NKT activadas de tipo I. Esta anergia puede resultar en el deterioro de la producción y activación de CTL.
4., Conclusión
el concepto de modulación inmune se basa en la idea de que el sistema inmune del huésped juega un papel crítico en la promoción de la protección del huésped contra patógenos o cáncer. En particular, las CTL juegan un papel central en la exclusión de patógenos intracelulares o células cancerosas, y la modulación de la producción o activación de CTL es beneficiosa para controlar la enfermedad. Las células NKT tienen dos funciones opuestas: funciones inmunoactivas e inmunosupresoras., Las células NKT de tipo I y tipo II exhiben estas funciones inmunorreguladoras, y un control de estas funciones bipolares de la célula NKT es necesario para la inmunoterapia eficaz contra la infección viral crónica, el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
