farmacologia clínica
mecanismo de Acção
Venofer é um complexo aquoso de hidróxido de ferro poli-nuclear(III) em sacarose. Após administração intravenosa, o Venofer isdissociado em ferro e sacarose e o ferro é transportado como um complexo com transferrina para células alvo, incluindo células precursoras eritroidas. O ferro nas células precursoras é incorporado na hemoglobina à medida que as células amadurecem as células do sangue.,
farmacodinâmica
após administração intravenosa, Venofer édissociado em ferro e sacarose. Em 22 doentes submetidos a hemodiálise e que têm direito a uma terapêutica com eritropoetina (eritropoetina humana recombinante) tratada com sacarose de ferro contendo 100 mg de ferro, três vezes por semana durante três semanas, ocorreram aumentos significativos no ferro sérico e na ferritina sérica e descreases significativas na capacidade de ligação total do ferro quatro semanas após a iniciação do tratamento com sacarose de ferro.,
Farmacocinética
Em adultos saudáveis administrada intravenosa, doses ofVenofer, o seu ferro de engomar componente exibido cinética de primeira ordem com um eliminationhalf-vida de 6 h, liquidação total de 1,2 L/h, e em estado estável volume aparente ofdistribution de 7,9 L. O ferro componente apareceu para distribuir principalmente inblood e, em certa medida, fluido extravascular., Um estudo que avaliou a Venofercontaining 100 mg de ferro marcado com 52Fe/59Fe em doentes com irondeficiência demonstrou que uma quantidade significativa do ferro administrado é distribuído ao fígado, baço e medula óssea e que a medula óssea é um compartimento de armadilhagem de ferro inviável.após administração intravenosa de Venofer, a ironsucrose é dissociada em ferro e sacarose. O componente sacarose iseliminado principalmente por excreção urinária., Em um estudo que avaliou um singleintravenous dose de Venofer contendo 1,510 mg de sacarose e 100 mg de ironin 12 adultos saudáveis (9 do sexo feminino, 3 do sexo masculino: faixa etária de 32 a 52), 68,3% do thesucrose foi eliminado na urina, em 4 h e 75.4% em 24 h. Alguns de ferro foi alsoeliminated na urina. Os níveis do receptor de transferrina e de transferrina não sofreram alterações imediatamente após a administração da dose., Neste estudo e num outro estudo de avaliação de uma dose intravenosa única de sacarose de ferro contendo 500 a 700 mg de ferro em 26 doentes com anemia em terapêutica com eritropoetina (23 mulheres,3 homens; idades compreendidas entre os 16 e os 60 anos), aproximadamente 5% do ferro foi eliminado com inurina em 24 h em cada nível de dose. Não foram estudados os efeitos da idade e do sexo na farmacacocinética de Venofer.,a farmacocinética do
em doentes pediátricos
num estudo de dose única de PK com Venofer, os doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 16 anos de idade (N=11) receberam em bólus intravenoso doses de Venofer de 7 mg/kg (máximo 200 mg) administradas durante 5 minutos. Após uma dose única devenofer, a semi-vida do ferro sérico total foi de 8 horas. Os valores médios da Cmax e da Aucvalores foram 8545 µg/dL e 31305 h•µg/dL, respectivamente, os quais foram 1, 42 e 1, 67 vezes superiores aos valores da Cmax e da AUC dos adultos ajustados à dose.Venofer não é dialisável através da alta eficiência de CA210 (Baxter) ou das membranas de diálise de alto fluxo de Fresenius F80A., Em estudos in vitro, a quantidade de sacarose de ferro no fluido dialisado foi inferior aos níveis de detecção do ensaio (menos de 2 partes por milhão).foram realizados cinco ensaios clínicos envolvendo 647 doentes adultos e um ensaio clínico envolvendo 131 doentes pediátricos para avaliar a segurança e eficácia de Venofer.,o estudo a: doença renal crónica dependente de Hemodiálise (HDD-CKD)
o estudo a foi um estudo multicêntrico, aberto e historicamente controlado em 101 doentes com HDD–CKD (77 doentes com tratamento comvenofer e 24 no grupo de controlo histórico) com deficiência de ferro. Critérios de elegibilidade para o Venofer tratamento de pacientes incluídos undergoingchronic de hemodiálise, recebendo eritropoetina, o nível de hemoglobina entre 8.0 e de 11,0 g/dL, saturação de transferrina < 20%, e a ferritina sérica < 300ng/mL., A Idade Média dos doentes foi de 65 anos com a faixa etária de 31 a 85 anos. Dos 77 doentes, 44 (57%) eram do sexo masculino e 33 (43%) do sexo feminino.
Venofer 100 mg foi administrado em 10 sessões de consecutivediálise, quer como injecção lenta quer como perfusão lenta. O historicalcontrol população consistiu de 24 pacientes com semelhantes níveis de ferritina aspatients tratados com Venofer, que estavam fora intravenosa de ferro para, pelo menos, 2weeks e que receberam terapia com eritropoetina hematócrito média 31to 36 por pelo menos dois meses antes do estudo de entrada., A Idade Média dos pacientes no grupo histórico de controle foi de 56 anos, com uma faixa etária de 29 a 80 anos.A idade do doente e o nível sérico de ferritina foram semelhantes entre o tratamento e os doentes de controlo histórico.os doentes na população tratada com Venofer apresentaram um aumento mais acentuado da hemoglobina e hematócrito do que os doentes na população de controlo histórica. Ver Quadro 2.
Tabela 2: Alterações dos valores basais na hemoglobina e hematócrito
ferritina sérica aumentadas no final do estudo na população tratada com Venofer (165, 3 ± 24.,2 ng / mL) comparativamente à população de controlo histórica (- 27, 6 ± 9, 5 ng/mL). A saturação de transferrina alsoincreased no ponto final do estudo de linha de base no Venofer-população tratada(de 8,8 ± 1.6%) em comparação com este histórico de controle de população (-5.1 ± 4.3%).o estudo B: doença renal crónica dependente de Hemodiálise (HDD-CKD)
o estudo B foi um estudo multicêntrico, aberto, de Venofer em 23 doentes com deficiência em ferro e HDDCKD que tinham sido descontinuados de irondextran devido a intolerância. Os critérios de elegibilidade eram idênticos para o estudo A., A Idade Média dos pacientes neste estudo foi de 53 anos, com agesranging de 21 a 79 anos. Dos 23 doentes incluídos no estudo, 10 (44%)eram do sexo masculino e 13 (56%) do sexo feminino.o estudo C, multicêntrico, aberto, em patientswith HDD-CKD. Este estudo envolveu doentes com hemoglobina ≤ 10 g/dL, saturação da aserum transferrina ≤ 20% e ferritina sérica ≤ 200ng/mL, que estavam a fazer hemodiálise de manutenção 2 a 3 vezes por semana., A idade dos doentes incluídos neste estudo foi de 41 anos, com idades compreendidas entre os 16 e os 70 anos. Dos 130 doentes avaliados quanto à eficácia neste estudo, 68(52%) eram do sexo masculino e 62 (48%) do sexo feminino. Quarenta e oito por cento dos doentes tinham sido anteriormente tratados com ferro oral. Os critérios de exclusão foram semelhantes aos dos estudos A E B. O Venofer foi administrado em doses de 100 mg durante as sessões de diálise sequencial, até ser administrada uma dose total Doiron pré-determinada (calculada). Foi administrada uma dose de 50 mg (2, 5 mL) aos doentes nas duas semanas seguintes à entrada no estudo como dose de teste., Vinte e sete doentes (20%) recebiam tratamento com tropoietina no início do estudo e continuaram a receber a dose de sameeritropoietina durante a duração do estudo.
a população modificada de intenção de tratar (mITT) consistiu em 131 doentes. Aumenta a partir da linha de base na média de hemoglobina (1,7 g/dL), hematócrito (5%), ferritina sérica (434.6 ng/mL), e de soro de transferência de saturação(14%) foram observados na semana 2, do período de observação e esses valores remainedincreased na semana 4 do período de observação.,o estudo D (NCT00236977) foi um estudo aleatorizado, aberto,multicêntrico, controlado com activo, da segurança e eficácia de ironversus Venofer oral em doentes com DRN com ou sem terapêutica com eritropoetina.A terapêutica com eritropoetina foi estável durante 8 semanas antes da aleatorização. No estudo 188 doentes com DND-CKD, hemoglobina ≤ 11.,0 g/dL, transferrinsaturation ≤ 25%, ferritina ≤ 300 ng/mL foram randomizados para receiveoral de ferro (325 mg de sulfato ferroso três vezes ao dia, durante 56 dias); ou Venofer(200 mg durante 2 a 5 minutos, 5 vezes dentro do prazo de 14 dias ou de dois de 500 mginfusions no Dia 1 e Dia 14, administrou mais de 3,5 a 4 horas). A média dos 91 doentes tratados no grupo de Venofer foi de 61, 6 anos (intervalo de 25 a 86 anos) e 64 anos (intervalo de 21 a 86 anos) para os 91 doentes no grupo de irongrupos oral.,o estudo E (NCT00236938) foi um estudo multicêntrico, aleatorizado,aberto, que comparou doentes com PDDC a receber uma eritropoiese e ferro intravenoso em doentes com PDDC a receber um suplemento de ferro eritropoetina alonew sem adição de ferro. Doentes com PDD-CKD, estável eritropoietina for8 semanas, hemoglobina ≤ 11,5 g/dL, TSAT ≤ 25%, ferritina ≤ 500ng/mL foram randomizados para receber ou não, de ferro ou Venofer (300 mg em 250 mL0.9% de NaCl, com mais de 1,5 horas no Dia 1 e 15 e 400 mg em 250 mL de 0,9% de NaCl over2.,5 horas no dia 29). A Idade Média dos 75 doentes tratados no grupo do Venofer / eritropoietingpo foi de 51, 9 anos (intervalo 21 a 81 anos) vs. 52, 8 anos (intervalo 23 a 77 anos) para 46 doentes no grupo da eritropoetina em monoterapia.
os Pacientes no Venofer / eritropoietina grupo hadstatistically significativamente maior alteração média da linha de base para o highesthemoglobin valor (1,3 g/dL), comparado com indivíduos que receberam a eritropoetina sozinho(0,6 g/dL) (p < 0.01). Uma proporção maior de doentes tratados com Venofer/ eritropoetina (59.,1%) apresentaram um aumento da hemoglobina de ≥ 1 g/dL em qualquer altura durante o estudo comparativamente com os indivíduos que receberam eritropoetinonly (33, 3%).o estudo F( NCT00239642), em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos com doença renal crónica
, foi um estudo aberto, aleatorizado, com dose variável, para tratamento de manutenção do ferro em doentes pediátricos com DRC dependente ou não de diálise, numa terapêutica de eritropoietina estável.O estudo aleatorizou doentes para uma de três doses de Venofer (0, 5 mg/kg, 1 mg/kgor 2 mg/kg)., A Idade Média foi de 13 anos (intervalo de 2 a 20 anos). Mais de 70% dos pacientes tinham 12 anos ou mais nos três grupos. Havia 84 machos e 61 fêmeas. Cerca de 60% dos doentes foram submetidos a hemodiálise e 25% a diálise subwentperitoneal nos três grupos de dose. No início, a hemoglobina média era de 12 g / dL, a TSAT média era de 33% e a ferritina média era de 300 ng/mL.Os doentes com HDD-CKD receberam Venofer uma vez em semanas alternadas durante 6 doses.Os doentes com PDD-CKD ou NDDCKD receberam Venofer uma vez de 4 em 4 semanas durante 3doses., Entre 131 pacientes avaliáveis estável com a dosagem de eritropoetina, theproportion de pacientes que mantiveram o nível de hemoglobina entre 10,5 g/dL e 14,0 g/dL durante as 12 semanas o período de tratamento foi 58.7%, chegando a 46,7% e 45,0% no theVenofer 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, e 2 mg/kg de grupos, respectivamente. Não foi demonstrada uma resposta à dose.
