COMMENTARY
the development of medications for epilepsy has always been a priority of epilepsy research. Cerca de uma dúzia de novas drogas tornaram-se disponíveis ao longo dos últimos 15 anos, muitos dos quais foram descobertos através do Programa de rastreio anticonvulsivante NIH altamente bem sucedido. Embora os medicamentos mais recentes tenham ajudado a controlar convulsões e minimizar os efeitos colaterais para numerosos pacientes com epilepsia, duas limitações significativas foram observadas com a maioria das drogas antiepilépticas atualmente disponíveis, tanto antigas quanto novas., Em primeiro lugar, apesar da adição de novos medicamentos para crises, o número de pacientes com epilepsia medicamente refractária continua a constituir cerca de um terço de todas as pessoas com epilepsia (1). Em segundo lugar, os medicamentos atuais atuam principalmente para suprimir sintomaticamente crises; no entanto, há uma evidência clínica mínima de que eles corrigem as anormalidades cerebrais subjacentes causando epilepsia (epileptogênese) ou alterar a sua história natural e prognóstico a longo prazo (2)., Assim, um objetivo amplamente reconhecido da pesquisa de medicamentos para epilepsia é a identificação de medicamentos modificadores de doenças ou antiepileptogênicos que podem inibir a progressão da epilepsia ou completamente prevenir o seu desenvolvimento em primeiro lugar (3). No entanto, neste momento, não foram desenvolvidas terapêuticas antiepileptogénicas comprovadas para uso clínico.
uma das principais razões pelas quais as terapias antiepileptogénicas ainda não foram estabelecidas é que os medicamentos para crises actuais actuam principalmente sobre mecanismos moleculares que geram os sintomas de fase final da epilepsia, ou seja, as próprias crises., Muitos medicamentos antiepilépticos foram identificados através de testes de rastreio que avaliaram a eficácia contra crises agudamente provocadas em animais não-epilépticos. Como resultado, inibem as convulsões através de mecanismos que diminuem diretamente a excitabilidade neuronal, tais como modulando os receptores neurotransmissores e os canais iônicos. Uma vez que a maioria destes medicamentos não foram testados em testes preventivos crónicos de animais epilépticos, não é inesperado que eles possam ser menos eficazes na modulação dos mecanismos subjacentes da epileptogénese do que na melhoria das crises convulsivas.,uma melhor estratégia para o desenvolvimento de terapias antiepileptogénicas pode ser interromper os eventos mecanísticos iniciais que desencadeiam alterações celulares e moleculares a jusante no cérebro que levam a convulsões. Esta abordagem é particularmente plausível e clinicamente relevante para as epilepsias adquiridas que são causadas por uma lesão cerebral remota (por exemplo, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral), com crises que começam após um período prolongado, de meses a anos mais tarde. Durante o período latente de epileptogénese, alterações histopatológicas e moleculares (ex.,, morte neuronal, reorganização sináptica) que promovem a epileptogênese ocorrem e podem ser alvo de correção por uma terapia antiepileptogênica.a busca por tratamentos antiepileptogénicos pode utilizar uma série de estratégias. Na abordagem mais racional, baseada em hipóteses, as drogas são desenvolvidas para atingir um mecanismo específico de ação implicado na epileptogênese. No outro extremo está um método de rastreio, semelhante ao programa de rastreio anticonvulsivante NIH, no qual as substâncias potencialmente eficazes são avaliadas aleatoriamente, independentemente do mecanismo de Acção., Uma abordagem intermediária e pragmática é utilizar compostos que tenham propriedades biológicas conhecidas ou suspeitas ou eficácia clínica para outras condições ou doenças que intuitivamente parecem ter relevância para a epilepsia, embora o mecanismo de ação específico possa não ser conhecido. A este respeito, tem havido um interesse recente na investigação de compostos derivados de plantas e outros produtos naturais que possam ter aplicações medicinais., Embora a terapia à base de plantas para epilepsia e outros distúrbios neurológicos tenha uma longa tradição em algumas culturas, os mecanismos de ação da maioria destes tratamentos permaneceram desconhecidos, em grande parte porque a pesquisa sobre este tema é rara (4). Estudos recentes, no entanto, começaram a elucidar potenciais ações neuroprotetoras e antiepileptogênicas de substâncias de origem botânica.Resveratrol é um produto químico de polifenol encontrado em várias espécies vegetais, incluindo amendoins e uvas, mas com quantidades significativas de vinho tinto., In normal plant physiology, resveratrol is produced as a defensive response to injury or parasitic attacks. Resveratrol has diverse biological properties and actions with potential clinical applications, including antiinflammatory, antioxidant, antiproliferative, and neuroprotective effects., Baseado principalmente em modelos animais e cultura celular, há algumas evidências de que o resveratrol pode ser um tratamento potencial para uma variedade de doenças, desde câncer, doença cardíaca e doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Huntington e Parkinson, embora os dados clínicos rigorosos em pessoas são escassos (5).algumas propriedades biológicas do resveratrol sugerem que também pode ser benéfico para a epilepsia, particularmente como um tratamento antiepileptogénico., Estudos anteriores indicaram que o resveratrol protege contra a morte neuronal e as convulsões agudas induzidas pelo agonista do glutamato, o kainate (6,7). The recent study by Wu et al. examinou o efeito do resveratrol na epileptogénese no modelo kainato crónico, no qual se desenvolvem crises espontâneas após um período latente após um episódio de estado epiléptico induzido pelo kainato., O tratamento com Resveratrol impediu o desenvolvimento de epilepsia na maioria dos ratos e, consequentemente, diminuiu a morte neuronal induzida pelo kainato, a germinação da fibra mossy e a regulação do receptor kainate-todos os mecanismos putativos da epileptogénese, consistentes com uma forte acção antiepileptogénica.
Uma história muito semelhante surgiu para outro composto de polifenol, curcumina, que se origina da planta Curcuma longa e é o principal ingrediente da popular especiaria indiana, tumérica., Tumeric tem sido usado por séculos em partes da Índia como uma terapia de ervas para uma variedade de sintomas e condições médicas, que vão desde infecções e doenças inflamatórias ao câncer, no entanto, também é usado para tratar doenças neurológicas, como Alzheimer e epilepsia. Embora, mais uma vez, não existam ensaios clínicos controlados que documentem a eficácia, o intenso interesse na curcumina como potencial agente terapêutico resultou da acumulação de informações sobre as suas diversas propriedades biológicas, incluindo a actividade anti-inflamatória, antioxidante e quimioterapêutica (8)., Semelhante ao resveratrol, a curcumina demonstrou inibir convulsões agudas e morte neuronal no modelo kainate (9). The recent study by Jvoti et al. investigou o efeito da curcumina na epileptogénese num modelo de epilepsia pós-traumática no rato, no qual injecções de ferro no neocortex imitam lesões neuronais que ocorrem com extravasamento de sangue durante lesões cerebrais traumáticas. O tratamento com curcumina diminuiu o desenvolvimento e a progressão das anomalias e convulsões do EEG após a injeção de ferro, bem como melhorou os déficits na aprendizagem espacial.,estes dois estudos sugerem que tanto o resveratrol como a epileptogénese retardada de curcumina podem ser considerados potenciais terapias antiepileptogénicas para epiléptias causadas por lesões cerebrais adquiridas. No entanto, é necessário tomar uma série de medidas antes de os resultados poderem ser traduzidos de modelos animais para estudos em seres humanos. Em primeiro lugar, os mecanismos específicos das acções neuroprotectoras ou antiepileptogénicas dos compostos têm de ser totalmente compreendidos. In the Jvoti et al., estudos, dados correlativos sugeriram que as propriedades antioxidantes da curcumina, tais como os seus efeitos na peroxidação lipídica e oxidação de proteínas, podem ser responsáveis por um efeito neuroprotector, mas vários outros mecanismos também podem estar envolvidos. Uma possibilidade intrigante surge da recente descoberta de que a curcumina é um inibidor do alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR), que tem sido implicada na mediação da epileptogénese em outros modelos de epilepsia (10)., A identificação dos mecanismos específicos será útil na otimização dos tratamentos, levando a terapias direcionadas que são mais eficazes do que as atualmente disponíveis para lesão cerebral e fornecendo informações sobre os efeitos adversos. Em segundo lugar, a farmacocinética destes compostos deve ser elaborada e optimizada para os seres humanos. Por exemplo, embora as acções biológicas de um regime de baixa dose de curcumina no Jvoti et al. o estudo foi comparável ao documentado noutros estudos, foram necessárias doses substancialmente mais elevadas para se verificar um efeito máximo na epileptogénese., Além disso, enquanto a curcumina insolúvel em água permeia prontamente a barreira hemato–encefálica, esta tem notoriamente fraca absorção do tracto gastrointestinal. Em terceiro lugar, a janela terapêutica crítica para uma aplicação óptima após lesão cerebral permanece por definir. Mais importante ainda, como os efeitos promissores dos medicamentos em modelos animais frequentemente não foram reproduzidos em ensaios clínicos, são necessários dados controlados sobre a eficácia e segurança do resveratrol e da curcumina em seres humanos., Embora a idéia de terapias naturais, dietéticas é inerentemente atraente para muitas pessoas, o tempo dirá se os remédios à base de plantas têm um lugar estabelecido na terapia de epilepsia.
