introdução
progressão da DRC implica o início de mecanismos reguladores de compensação múltipla, tais como a estimulação da glândula paratiróide com consequente aumento dos níveis circulantes de PTH. Durante anos, foi identificada uma série de factores no desenvolvimento de hiperparatiroidismo secundário, que também pode ser responsável pelo aumento da morbilidade e mortalidade observados em doentes em diálise.,1-3
regulação dos níveis de PTH é controlada através de um complexo mecanismo de feedback, no qual os níveis de cálcio iónico,4 calcitriol5 ou seus derivados 6,7 e baixos níveis de fosforo8 inibem a secreção de PTH. Foram também descritos outros factores que podem actuar na secreção e/ou síntese da PTH modificadora da glândula paratiróide, tais como alumínio,9 estrogénios,10 magnésio, corticosteróides e certas citoquinas.Mais recentemente, o factor de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF-23) foi adicionado a esta lista, que é capaz de inibir directamente a síntese e secreção da PTH.,A glândula paratiróide é regulada através dos seus receptores, entre os quais se destacam os receptores CaR, VDR e fibroblastos do factor de crescimento (FGFR). Embora muitos processos regulatórios sejam encontrados para ser especificamente mediados por esses receptores, seu papel e mecanismos de sinalização são controversos., Os efeitos do cálcio, do calcitriol e mesmo do fósforo sobre a função paratiróide ocorrem através de mecanismos específicos; no entanto, existem também acções indirectas que dependem da estreita ligação e inter-relação entre o cálcio, o calcitriol e o fósforo nos receptores de cálcio e vitamina D envolvidos na regulação da paratiróide. Neste artigo, pretendemos revisar e atualizar criticamente o papel dos receptores de Automóveis e VDR na produção de PTH.o ião cálcio extracelular é o principal regulador da paratiróide.,Níveis baixos de cálcio estimulam a secreção da PTH em poucos minutos, enquanto níveis elevados inibem a libertação de hormonas e favorecem a degradação nas próprias células paratiróides.Isto resulta numa resposta da glândula paratiróide sigmoidal, na qual pequenas alterações do ião cálcio extracelular provocam grandes variações da PTH, adquirindo a sua maior inibição na hipercalcemia.
os efeitos do cálcio na PTH são mediados pelo seu receptor específico, O CaR 15,que pertence à família de receptores acoplados às proteínas G, que se apresenta na membrana das células paratiróides., Um aumento no cálcio extracelular é sentido pelo CaR, que desencadeia uma cascata de sinalização intracelular que resulta na inibição da secreção e síntese da PTH.
embora a expressão do carro, assim como o seu mensageiro RNA (MRNA) e seu produto proteico, pode ser alterada em muitas circunstâncias. Na maioria dos casos, as razões pelas quais tal acontece não foram esclarecidas. Vários estudos têm observado uma diminuição dramática na expressão do carro em culturas de células paratiróides monolayer ou dispersas,16,17, mas não quando as glândulas são cultivadas de forma integral, fragmentadas ou laminadas.,18 em vista destes resultados, e embora o mecanismo subjacente é Desconhecido, parece que a expressão do carro depende da estrutura tridimensional do tecido. Na verdade, quando as células paratiróides dispersas são cultivadas numa matriz de colagénio que permite o seu reagrupamento numa forma semelhante ao tecido paratiróide (pseudoglândia), a expressão do receptor recupera.Além disso, embora a principal acção do carro seja sentir o cálcio, a expressão e concentração do carro nas glândulas paratiróides não parecem depender dos níveis extracelulares de cálcio., Estudos In vivo demonstraram que os animais alimentados com uma dieta elevada ou baixa em cálcio não apresentam diferenças nos níveis de automóveis nas glândulas paratiróides, sugerindo que o cálcio não tem um efeito regulador sobre o seu receptor.20,21 no Entanto, ao interpretar e analisar os resultados, é fundamental levar em conta que, em estudos in vivo, as variações em um dos fatores de regulação de PTH pode também induzir alterações em outros fatores que também são capazes de regular o PTH, portanto, ocultar ou perturbar o verdadeiro efeito do fator em estudo., Num estudo recente do nosso grupo 22,tentámos abordar estas questões modificando apenas um dos reguladores e mantendo o resto constante. Assim, demonstrámos nas glândulas paratiróides de ratos normais que o aumento das concentrações de cálcio reduziu os níveis de PTH de mRNAlevels, mas não a expressão do carro, indicando que este efeito se devia à activação do receptor, mas não ao aumento dos seus níveis., Durante as 24 horas de cultura com as diferentes concentrações de cálcio, os níveis de ARNm automóvel e de proteínas não se alteraram, mesmo quando se duplicou a concentração de cálcio presente no meio de cultura (Figura 1).o CALCITRIOL e o RECEPTOR de vitamina D do CALCITRIOL é também um importante regulador da glândula paratiróide e exerce um efeito directo na secreção de PTH, inibindo a síntese de mRNA.O Calcitriol actua na glândula paratiróide através do seu receptor específico, o VDR, um receptor de elevada afinidade e especificidade, que pertence ao grupo dos receptores esteróides/tiroideia., Quando o calcitriol liga o seu receptor, produz a translocação do complexo calcitriol – VDR para o núcleo celular, formando um heterodímero com o Receptor retinóide X (RXR). O complexo Calcitriol-VDR-RXR liga-se aos elementos que respondem à vitamina D (VDRE) presentes na região promotora do gene PTH, bloqueando a sua transcrição. Além disso, o calcitriol é capaz de inibir indiretamente a secreção da PTH aumentando a absorção de cálcio no intestino e, ao mesmo tempo, estimulando a reabsorção óssea e a remoção do cálcio.,23
Ao contrário do que ocorre com cálcio e CaR, o calcitriol regula a expressão do seu próprio receptor (VDR), estimulando os seus sintetis24 e aumentando a sua vida média.Assim, o défice de calcitriol observado em doentes com DRC está associado a uma diminuição dos níveis de VDR na glândula paratiróide.,Até agora,todos os estudos sobre o efeito do calcitriol nos níveis de VDR foram sempre realizados in vivo, 27-29 e observou-se que a regulação do calcitriol da VDR só tinha sido eficaz em condições hipercalcémicas e normocalcémicas, e não na hipocalcemia, sugerindo que os níveis de cálcio podem ser críticos para o controlo dos níveis de VDR., No entanto, num estudo recente 22 em que as glândulas paratiróides foram cultivadas em baixos níveis de cálcio, observámos que o calcitriol era capaz de aumentar os níveis de mRNA VDR e de proteínas (Figura 2), sugerindo uma menor dependência de VDR em relação à concentração de cálcio.para além do efeito descrito do cálcio e do calcitriol nos seus próprios receptores, ambos podem cooperar modificando a resposta uns dos outros de forma positiva., Embora VDR seja o receptor específico do calcitriol, e outros metabolitos análogos da vitamina D, O cálcio também é capaz de regular os níveis de VDR. Diversos em vivo28,29 e em vitro22,29 estudos descreveram este efeito, como o estudo recentemente mencionado pelo nosso grupo 22 no qual se observou que após 24 horas a cultura das glândulas paratiróides com cálcio, os níveis de mRNA VDR e proteína (figura 3A y 3B) aumentaram.
também foi descrito que o calcitriol também pode regular o carro, embora neste caso os resultados ainda são contraditórios., Alguns estudos não detectaram variações nos níveis de CaR com calcitriol.Outros apenas detectam um aumento do automóvel em condições normais e hipercalcémicas,20,29 enquanto outros investigadores observaram este efeito mesmo quando as glândulas paratiróides são cultivadas com uma baixa concentração de cálcio.Nestas Condições, foi demonstrado que o calcitriol, após 48 horas de cultura, aumenta não só o ARNm automóvel, mas também a sua proteína (figura 3C y 3D). Especula-se que este efeito do calcitriol sobre o carro pode ser mediado através do VDRE, também presente no promotor do gene do carro.,Além da regulação que o cálcio e o calcitriol exercem sobre os seus receptores, existem outros factores e fármacos que podem regular os níveis de CaR e VDR. Um destes factores é o fósforo,que, para além de exercer a regulação directa da PTH através do aumento da sua secreção 31, Pode exercer uma regulação indirecta, modificando a expressão CaR e VDR, embora este tema seja debatido., No Caso Do Carro, alguns estudos têm mostrado que uma dieta de fósforo elevado é capaz de reduzir a expressão do carro,32-34 embora o trabalho anterior in vivo não detectou mudanças na expressão do carro nas glândulas paratiróides com dietas altas ou baixas em fósforo.35,36
além disso, alguns investigadores demonstraram que o fósforo podia alterar a expressão VDR. Este efeito parece ser específico do tecido, dado que no fósforo intestinal pode aumentar a expressão VDR, enquanto pode baixá-lo no rim.37 é importante enfatizar o papel dos captadores de fósforo aqui., A hiperfosfatemia característica dos estadios avançados da DRC pode ser responsável pelas variações dos níveis de CaR e VDR nas glândulas paratiróides. A utilização de captadores de fósforo para reduzir a hiperfosfatemia pode ajudar a normalizar os níveis de expressão de CaR e VDR.
O alumínio é outro factor capaz de regular a função paratiróide inibindo a secreção da PTH que pode intervir na regulação do carro e do VDR.,Estudos anteriores realizados pelo nosso grupo demonstraram a existência de um efeito inibitório dependente da dose de alumínio nos níveis de mRNA da PTH em ratos com insuficiência renal crónica,39 através da redução da expressão do gene CaR através de um mecanismo pós-transcriptional.No entanto, desconhece-se se o alumínio tem algum efeito sobre a VDR.finalmente, a calcimimética, que modula o carro alostericamente, aumenta a sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular e à secreção da PTH mais baixa.40-42 eles também parecem ter um efeito sobre VDR, aumentando a sua expressão e reduzindo a síntese PTH43.,em resumo, os mecanismos regulatórios da PTH são complexos. Vários fatores estão envolvidos no presente regulamento e exercem suas ações através de receptores específicos, por directos e indirectos, os mecanismos que modulam a expressão desses receptores, que, ao mesmo tempo, modifica o nível de resposta das glândulas paratireoides.este estudo foi apoiado por Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 02/0688) (ISCIII-Retic-RD06, REDinREN, (16/06) e Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo., Durante o desenvolvimento deste projeto, Natalia Carrillo-López recebeu uma bolsa da Fundação Renal Íñigo Álvarez de Toledo, e, posteriormente, um contrato de pesquisa de REDinREN (ISCIIIRetic-RD06, REDinREN 16/06) Pablo Román-García e Dr. Daniel Álvarez-Hernández, o Dr. Ignacio González Suárez e Dr. ManuelNaves-Díaz, também contribuiu para o desenvolvimento do projeto.
a Figura 1.
Figura 2.,
a Figura 3.
