grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, outros medicamentos para baixar a glicemia, expt. insulinas, código ATC: A10BK03
mecanismo de Acção
empagliflozina é um inibidor competitivo, reversível (IC50 de 1, 3 nmol) e selectivo do co-transportador de glucose-sódio 2 (SGLT2)., O Empagliflozin não inibe outros transportadores de glucose importantes para o transporte da glucose para os tecidos periféricos e é 5000 vezes mais selectivo para o SGLT2 versus o SGLT1, o principal transportador responsável pela absorção da glucose no intestino. O SGLT2 é altamente expresso no rim, enquanto que a expressão noutros tecidos é ausente ou muito baixa. É responsável, como o transportador predominante, pela reabsorção da glucose do filtrado glomerular de volta à circulação. Em doentes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia, filtra-se e reabsorve-se uma quantidade mais elevada de glucose.,a empagliflozina melhora o controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2, reduzindo a reabsorção de glucose renal. A quantidade de glucose removida pelo rim através deste mecanismo glucurético depende da concentração de glucose no sangue e da TFG. A inibição do SGLT2 em doentes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia leva ao excesso de excreção de glucose na urina. Além disso, o início da empagliflozina aumenta a excreção de sódio, resultando na diurese osmótica e na redução do volume intravascular., em doentes com diabetes tipo 2, a excreção urinária de glucose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e é contínua ao longo do intervalo posológico de 24 horas. O aumento da excreção urinária de glucose manteve-se no final do período de tratamento de 4 semanas, com um valor médio de aproximadamente 78 g/dia. O aumento da excreção urinária de glucose resultou numa redução imediata dos níveis plasmáticos de glucose em doentes com diabetes tipo 2.a empagliflozina melhora os níveis de glucose plasmática tanto em jejum como pós-prandial., O mecanismo de acção da empagliflozina é independente da função das células beta e da via de insulina, o que contribui para um baixo risco de hipoglicemia. Foi observada melhoria dos marcadores substitutos da função das células beta, incluindo a avaliação do modelo de homeostase-β (HOMA-β). Além disso, a excreção urinária de glucose provoca perda de calorias, associada à perda de gordura corporal e à redução do peso corporal. A glucosúria observada com empagliflozina é acompanhada por diurese que pode contribuir para uma redução sustentada e moderada da pressão arterial., A glucosúria, natriurese e diurese osmótica observadas com empagliflozina podem contribuir para a melhoria dos resultados cardiovasculares. a eficácia e segurança clínicas tanto a melhoria do controlo glicémico como a redução da morbilidade e mortalidade cardiovasculares são parte integrante do tratamento da diabetes tipo 2.,
Glicémico eficácia e sistema circulatório resultados foram avaliados em um total de 14,663 pacientes com diabetes tipo 2 que receberam tratamento em 12 de duplo-cego, placebo e ativo-estudos clínicos controlados, dos quais 9,295 recebeu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: de 4.165 pacientes; empagliflozin 25 mg: 5,130 pacientes). Cinco estudos tiveram duração de tratamento de 24 semanas; as extensões destes e de outros estudos tiveram doentes expostos à empagliflozina durante até 102 semanas.,o tratamento com empagliflozina em monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona, uma sulfonilureia, inibidores da DPP-4 e insulina levam a melhorias clinicamente relevantes na HbA1c, glucose plasmática em jejum (GPJ), peso corporal e pressão arterial sistólica e diastólica. A administração de 25 mg de empagliflozina resultou numa proporção mais elevada de doentes que atingiram o objectivo da HbA1c inferior a 7% e menos doentes que necessitaram de resgate glicémico em comparação com 10 mg de empagliflozina e placebo. A HbA1c basal mais elevada foi associada a uma maior redução da HbA1c., Além disso, a empagliflozina como adjuvante da terapêutica de cuidados Padrão reduziu a mortalidade cardiovascular em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.
monoterapia
a eficácia e a segurança de empagliflozina em monoterapia foram avaliadas num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo e com duração activa de 24 semanas em doentes sem tratamento prévio. O tratamento com empagliflozina resultou numa redução estatisticamente significativa (p
0, 0001) da HbA1c em comparação com o placebo (Tabela 2) e numa diminuição clinicamente significativa na FPG.,na extensão deste estudo em dupla ocultação controlada com placebo, as reduções da HbA1c, do peso corporal e da pressão arterial foram mantidas até à semana 76.,
Tabela 2: resultados de Eficácia de 24 semanas, placebo-controlado, de empagliflozin como monotherapya
uma análise Completa do conjunto (FAS), utilizando última observação transportada (LOCF) antes de glicémico terapia de resgate
1 Média ajustada para o valor de linha de base
2 Não avaliado para significância estatística como resultado de uma sequência de confirmação procedimento de teste
3 95% CI
4 LOCF, valores após a anti-hipertensivo de resgate censurado
*p-valor <0.,0001
a terapia de Combinação
Empagliflozin como complemento à metformina, sulphonylurea, a pioglitazona
Empagliflozin como complemento à metformina, metformina e uma sulphonylurea, ou pioglitazona com ou sem metformina resultou em diferença estatisticamente significativa (p<0.0001) reduções nos valores de HbA1c e o peso corporal, em comparação com o placebo (Tabela 3). Além disso, resultou numa redução clinicamente significativa da pressão arterial sistólica, sistólica e diastólica em comparação com o placebo.,na extensão em dupla ocultação controlada com placebo destes estudos, a redução da HbA1c, do peso corporal e da pressão arterial manteve-se até à semana 76.,
Tabela 3: resultados de Eficácia, de 24 de semana, placebo-controlado studiesa
uma análise Completa do conjunto (FAS), utilizando última observação transportada (LOCF) antes de glicémico terapia de resgate
1 Média ajustada para o valor de linha de base
2 Não avaliado para significância estatística como resultado de uma sequência de confirmação procedimento de teste
3 LOCF, valores após a anti-hipertensivo de resgate censurado
* p-valor <0.,0001
Em combinação com metformina droga ingênuo pacientes
Um design fatorial de estudo de 24 semanas de duração, foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança do empagliflozin drogas ingênuo pacientes. O tratamento com empagliflozin em combinação com metformina (5 mg e 500 mg, 5 mg e 1000 mg, 12,5 mg e 500 mg e 12,5 mg e 1000 mg duas vezes ao dia), desde estatisticamente melhorias significativas na HbA1c (Tabela 4) e levou a maiores reduções na FPG (em comparação com os componentes individuais) e peso corporal (em relação à metformina).,
Tabela 4: resultados de Eficácia em 24 de semana comparando empagliflozin em combinação com metformina para o indivíduo componentsa
Atendidas = metformina; empa = empagliflozin
1 média ajustada para o valor de linha de base
as Análises foram realizadas sobre a análise completa do conjunto (FAS), utilizando uma observados casos (OC) abordagem
b Dada em duas doses igualmente divididas por dia quando administrado em conjunto com a metformina
c Dada em duas doses igualmente divididas por dia
*p≤0.,0062 para HbA1c
Empagliflozin em pacientes inadequadamente controlados com metformina e linagliptin
Em pacientes inadequadamente controlados com metformina e linagliptin 5 mg, o tratamento com ambos os empagliflozin 10 mg ou 25 mg resultou em diferença estatisticamente significativa (p<0.0001) reduções nos valores de HbA1c e o peso corporal, em comparação com o placebo (Tabela 5). Além disso, resultou em reduções clinicamente significativas na FPG, pressão arterial sistólica e diastólica em comparação com o placebo.,
Tabela 5: resultados de Eficácia de 24 semanas, placebo-controlado em pacientes inadequadamente controlados com metformina e linagliptin 5 mg
1 Média ajustada para o valor de linha de base
2 Não avaliado para significância estatística; não faz parte dos ensaios sequenciais procedimento para os endpoints secundários
3 MMRM no modelo FAS (OC) incluído linha de base de HbA1c, a linha de base de eGFR (MDRD), região geográfica, visite, tratamento, e o tratamento por visitar a interação. Para o peso, foi incluído o peso basal.,o modelo de
4 MMRM incluiu o valor basal de PSB e o valor basal de HbA1c como covariato(s) linear (s), e o valor basal de eGFR, região geográfica, tratamento, visita e visita pela interacção do tratamento como efeitos fixos.
5 Pacientes randomizados para o grupo placebo estavam recebendo placebo plus linagliptin 5 mg com fundo metformin
6 Pacientes randomizados para o empagliflozin 10 mg ou 25 mg de grupos estavam recebendo empagliflozin 10 mg ou 25 mg e linagliptin 5 mg com fundo metformin
* p-valor <0.,0001
Em uma pré-especificadas subgrupo de pacientes com HbA1c basal igual ou maior que 8,5% a redução de linha de base nos valores de HbA1c foi -1.3% com empagliflozin 10 mg ou 25 mg em 24 semanas (p<0,0001) em relação ao placebo.,num estudo que comparou a eficácia e a segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (até 4 mg por dia) em doentes com controlo da glicemia inadequado em monoterapia com metformina isoladamente, o tratamento com empagliflozina resultou numa redução superior da HbA1c (Quadro 6) e numa redução clinicamente significativa da FPG, comparativamente à glimepirida., Empagliflozin diária resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica e estatisticamente significativamente menor proporção de pacientes com hipoglicemiantes acontecimentos em relação à glimepirida (de 2,5% para empagliflozin, de 24,2% para glimepirida, p<0.0001).,
Tabela 6: resultados de Eficácia em 104 semana em um estudo controlado comparando empagliflozin à glimepirida como add-on para metformina
uma análise Completa do conjunto (FAS), utilizando última observação transportada (LOCF) antes de glicémico terapia de resgate
b Até 4 mg de glimepirida
1 Média ajustada para o valor de linha de base
2 LOCF, valores após a anti-hipertensivo de resgate censurado
* p-valor <0,0001 para não-inferioridade, e p-valor = 0.0153 de superioridade
** p-valor <0.,A eficácia e segurança de empagliflozina como terapêutica adjuvante de insulina múltipla diária, com ou sem terapêutica concomitante com metformina, foi avaliada num ensaio em dupla ocultação, controlado com placebo, com a duração de 52 semanas. Durante as primeiras 18 semanas e as últimas 12 semanas, a dose de insulina foi mantida estável , mas foi ajustada para atingir níveis de glucose pré-prandial
100 mg/dl, e níveis de glucose pós-prandial
140 mg/dl entre as semanas 19 e 40., na semana 18, a empagliflozina proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1c comparativamente com o placebo (Tabela 7).
na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou numa diminuição estatisticamente significativa da HbA1c e da poupança de insulina em comparação com o placebo e numa redução da FPG e do peso corporal.
Tabela 7: resultados de Eficácia em 18 e 52 semanas em um estudo placebo-controlado de empagliflozin como adicionar em múltiplas doses diárias de insulina, com ou sem metformina
1 Média ajustada para o valor de linha de base
* p-valor <0.0001
** p-valor = 0.,0003
*** valor de p = 0.0005
# p-valor = 0.0040
Empagliflozin como complemento aos basal de insulina
a eficácia e A segurança de empagliflozin como complemento aos basal de insulina, com ou sem metformina e/ou um sulphonylurea foi avaliada em um duplo-cego, controlado por placebo, de 78 semanas de duração. Durante as 18 semanas iniciais, a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para atingir um FPG
110 mg/dl nas 60 semanas seguintes. na semana 18, a empagliflozina proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1c (Tabela 8).,
às 78 semanas, a empagliflozina resultou numa diminuição estatisticamente significativa da HbA1c e da poupança de insulina comparativamente com o placebo. Além disso, empagliflozina resultou em uma redução na GPF, peso corporal e pressão arterial.,
Tabela 8: resultados de Eficácia em 18 e 78 semanas em um estudo placebo-controlado de empagliflozin como complemento aos basal de insulina, com ou sem metformina ou um sulphonylureaa
uma análise Completa do conjunto (FAS) – Diplomados usando última observação transportada (LOCF) antes de glicémico terapia de resgate
1 média ajustada para o valor de linha de base
* p-valor <0.0001
** p-valor <0.,A eficácia e segurança da empagliflozina como terapêutica adjuvante à terapêutica antidiabética foram avaliadas em doentes com compromisso renal durante 52 semanas num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo. O tratamento com empagliflozina conduziu a uma redução estatisticamente significativa da HbA1c (Tabela 9) e a uma melhoria clinicamente significativa da FPG comparativamente ao placebo na semana 24. A melhoria da HbA1c, do peso corporal e da pressão arterial manteve-se até 52 semanas.,
Tabela 9: Resultados em 24 de semana em um estudo placebo-controlado de empagliflozin em renally prejudicada diabetes tipo 2 patientsa
uma análise Completa do conjunto (FAS), utilizando última observação transportada (LOCF) antes de glicémico terapia de resgate
1 Média ajustada para o valor de linha de base
2 Não avaliado para significância estatística como resultado de uma sequência de confirmação procedimento de teste
* p<0.,0001
resultado Cardiovascular
O estudo EMPA-REG, em dupla ocultação, controlado com placebo, comparou doses agrupadas de empagliflozin 10 mg e 25 mg com placebo como adjuvante da terapêutica de cuidados padrão em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Um total de 7020 doentes foram tratados (empagliflozina 10 mg: 2345, empagliflozina 25 mg: 2342, placebo: 2333) e seguidos durante uma mediana de 3, 1 anos. A Idade Média foi de 63 anos, a HbA1c média foi de 8, 1% e 71, 5% eram do sexo masculino., No início, 74% dos doentes estavam a ser tratados com metformina, 48% com insulina e 43% com uma sulfonilureia. Cerca de metade dos pacientes (52.2%) tinha uma eGFR de 60 a 90 ml/min/1.73 m2, de 17,8% de 45 a 60 ml/min/1.73 m2 e 7,7% de 30 a 45 ml/min/1.73 m2.a empagliflozina foi superior na prevenção do objectivo primário combinado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, em comparação com o placebo. O efeito do tratamento foi impulsionado por uma redução significativa da morte cardiovascular sem alteração significativa no enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal., A redução da morte cardiovascular foi comparável para empagliflozina 10 mg e 25 mg (Figura 1) e confirmada por uma melhoria da sobrevivência global (Tabela 10).
a eficácia na prevenção da mortalidade cardiovascular não foi estabelecida de forma conclusiva em doentes a utilizar empagliflozina concomitantemente com inibidores da DPP-4 ou em doentes de Raça Negra, uma vez que a representação destes grupos no estudo de resultados da EMPA-REG foi limitada.,
Tabela 10: efeito do Tratamento para o principal composto de ponto de extremidade, seus componentes e mortalitya
CV = cardiovascular, IM = infarto do miocárdio
um Tratado conjunto (TS), por exemplo, os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo
b Pool doses de empagliflozin 10 mg e 25 mg
* uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise preliminar, os dois lados de uma 95.02% de intervalo de confiança aplicadas, o que corresponde a um p-valor menor do que 0.0498 de significado.,
a Figura 1 Hora a ocorrência de morte cardiovascular em APEM-REG RESULTADO de estudo
insuficiência Cardíaca que necessitem de hospitalização
Nefropatia
glicemia de Jejum
Em quatro estudos controlados com placebo, o tratamento com empagliflozin como monoterapia ou add-on terapia para a metformina, pioglitazona, ou metformina mais uma sulfoniluréia resultou na média de mudança de linha de base no FPG de -20.5 mg/dl para empagliflozin 10 mg e -23.2 mg/dl para empagliflozin 25 mg comparado ao grupo com placebo (de 7,4 mg/dl )., Este efeito foi observado após 24 semanas e mantido durante 76 semanas.
2 horas pós-prandial de glicose
os Pacientes com alta de linha de base de HbA1c >10%
Em uma pré-especificado análise conjunta de três estudos de fase 3, o tratamento com open-label empagliflozin 25 mg em pacientes com hiperglicemia grave (N=184, média de linha de base de HbA1c 11.15%) resultou em uma forma clinicamente significativa redução na HbA1c de linha de base de 3,27% na semana 24; nenhum placebo ou empagliflozin 10 mg braços foram incluídos nestes estudos.,
peso Corporal
Em uma pré-especificado análise conjunta de 4 estudos controlados com placebo, o tratamento com empagliflozin resultou na redução do peso corporal (-0.24 kg para o placebo, -2.04 kg para empagliflozin 10 mg e -2.26 kg para empagliflozin 25 mg) na semana 24, que foi mantida até a semana 52 (-0.16 kg para o placebo, -1.96 kg para empagliflozin 10 mg e -2.25 kg para empagliflozin 25 mg).,
a pressão Arterial
a eficácia e A segurança de empagliflozin foi avaliada em um duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial elevada em diferentes antidiabéticos e 2 terapias anti-hipertensivo. O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou numa melhoria estatisticamente significativa da HbA1c e da pressão arterial sistólica e diastólica média de 24 horas, determinada pela monitorização da pressão arterial no ambulatório (Tabela 11). O tratamento com empagliflozin proporcionou reduções na SBP sentada e na DBP.,ic resgate terapia censurado
2 Média ajustado para a linha de base de HbA1c, a linha de base de eGFR, região geográfica e número de medicamentos anti-hipertensivos
3 LOCF, valores depois de tomar medicamentos para a diabetes terapia de resgate ou alteração de anti-hipertensivo de resgate terapia censurado
4 Média ajustado para a linha de base SBP, a linha de base de HbA1c, a linha de base de eGFR, região geográfica e número de medicamentos anti-hipertensivos
5 Média ajustado para a linha de base PAD, linha de base de HbA1c, a linha de base de eGFR, a região geográfica e o número de medicamentos anti-hipertensivos
* p-valor <0.,0001
** p-valor <0.001
Em uma pré-especificado análise conjunta de 4 estudos controlados com placebo, o tratamento com empagliflozin resultou em uma redução na pressão arterial sistólica (empagliflozin 10 mg: -3.9 mm hg; empagliflozin 25 mg: -4.3 mmHg) em comparação com o placebo (-0.5 mmHg) e pressão arterial diastólica (empagliflozin 10 mg: -1.8 mm hg; empagliflozin 25 mg: -2.0 mm hg) em comparação com o placebo (-0.5 mmHg) na semana 24, que foram mantidos até a semana 52.,
a população Pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos, adiou a obrigação de apresentar os resultados de estudos com Jardiance em um ou mais subconjuntos da população pediátrica em diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para obter informações sobre o uso pediátrico).
