Introduction
Tinnitus, the perception of an internal sound without an external sound source, is a common audiological symptom global. Sua prevalência tem sido relatada como sendo de 20,7% na Coreia (1), 18,6% no Japão (2), 14,5% na China (3), 25,3% nos EUA (4) e 18,4% na Inglaterra (5). Na população coreana, a prevalência do zumbido aumentou acentuadamente após 55 anos de idade e atingiu o pico de 70 (1)., No sul de Taiwan, Chang et al relatou uma prevalência de 32% de zumbido persistente entre pessoas com mais de 65 anos (6).vários estudos indicaram forte correlação entre ansiedade e zumbido. No entanto, a relação causal permanece indeterminada. Salviati et al. avaliou 156 pacientes com zumbido crônico usando o inventário de handicap do zumbido, a lista de Check sintomática-90-revisada, e a escala de vulnerabilidade relacionada ao estresse, descobrindo que 43,59% foram afetados por um distúrbio psiquiátrico (7)., Além de ter menos total média de horas de sono por noite, um maior valor para o número médio de dias de trabalho perdido, e taxas mais elevadas de transtornos depressivos, 26,1% dos 21 milhões de indivíduos com zumbido nos Estados Unidos denunciaram ansiedade, problemas nos últimos 12 meses, enquanto apenas 9,2% de pessoas que não tinham o zumbido experientes ansiedade problemas (8). Taxas mais elevadas de todas as perturbações de ansiedade também foram observadas em vários participantes de Estudos Europeus com zumbido em relação à população em geral (9-11)., Em Taiwan, uma maior prevalência e risco de distúrbios de ansiedade em adultos com zumbido também foram relatados por Lin et al. (12). Em relação aos doentes sem zumbido, os doentes com zumbido grave tiveram um risco aumentado de sintomas de ansiedade (razão de probabilidade = 1, 11) numa grande população de meia-idade no Reino Unido (13). Kehrle et al. estudou 84 indivíduos com zumbido e níveis de audição normais no Brasil e observou uma correlação positiva entre o aborrecimento do zumbido e a gravidade da ansiedade (14). Estes resultados do estudo sugerem que a percepção da gravidade do zumbido é influenciada por transtorno de ansiedade comorbida (15).,nestes estudos foi fortemente sugerida uma possível relação entre a perturbação de ansiedade e o zumbido. No entanto, do ponto de vista epidemiológico, a correlação não implica nexo de causalidade. Pattyn et al., em sua revisão da literatura sobre zumbido e transtornos de ansiedade, afirmou que ” nós não encontramos estudos sobre a prevalência de zumbido em populações com transtornos de ansiedade. Como apenas uma direção da relação é conhecida, isso exclui qualquer conclusão quanto à direção oposta., Também não encontramos estudos longitudinais sobre este assunto e, portanto, têm resultados transversais, apenas de correlação.” (16). Salviati et al. (17) and Zoger et al. (18) tentaram clarificar a sequência inicial do zumbido e da perturbação de ansiedade, mas o viés de recall poderia ter estado presente.
um dos objectivos deste estudo foi a utilização da Base de dados Longitudinal do seguro de Saúde 2005 (LHID 2005) para examinar a relação entre distúrbios de ansiedade e zumbido. Um segundo objetivo foi identificar fatores de risco para pacientes com transtorno de ansiedade que desenvolvem zumbido.,
Material e Métodos
Fontes de Dados
Instituído em 1995, o Seguro Nacional de Saúde (NHI) é um programa de seguro de saúde obrigatório programa que oferece assistência médica completa cobertura, incluindo ambulatorial, de internação e de atendimento de emergência e medicina tradicional Chinesa, a todos os residentes de Taiwan, a taxa de cobertura é de 99% (19)., A base de dados de pesquisa NHI (NHIRD) contém informações completas sobre visitas clínicas, incluindo detalhes de prescrição e códigos de diagnóstico baseados na Classificação Internacional de doenças, Nona revisão, modificação Clínica (ICD-9-CM). O NHIRD é gerido pelo National Health Research Institute (NHRI), e a confidencialidade é mantida de acordo com as diretrizes do Bureau of the NHI. A fonte de dados para o nosso estudo foi o LHID 2005, que é um conjunto de dados no NHIRD., Os dados do LHID de 2005 foram recolhidos sistemática e aleatoriamente do NHIRD; a base de dados incluía dados de um milhão de indivíduos. Não houve diferenças significativas na distribuição sexual, distribuição etária, ou custos médios de seguros relacionados com a folha de pagamento entre os pacientes no LHID e os do NHIRD original (20).
Declaração ética
a Comissão de revisão Institucional do Hospital Geral de Veteranos de Taipé aprovou este estudo (VGHIRB No.: 2018-07-016 AC)., O consentimento por escrito dos participantes do estudo não foi obtido porque o conjunto de dados NHI inclui dados secundários desidentificados que podem ser utilizados para investigação e o Conselho de revisão Institucional do Hospital Geral de Veteranos de Taipei emitiu uma renúncia formal por escrito ao requisito de consentimento.
população do estudo
utilizando dados extraídos da IDH, realizámos um estudo retrospectivo de coorte de doentes com idade igual ou superior a 20 anos, diagnosticados de novo com perturbação de ansiedade entre 1 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2004. O transtorno de ansiedade foi definido de acordo com os códigos ICD-9-CM 300, 0, 300.,2, 300.3, 308.3, e 309.8 em despesas de cuidados ambulatórios por visitas (CD) e despesas de internamento por admissões (DD) arquivos de LHID 2005. Para garantir a validade do diagnóstico e a homogeneidade do paciente, incluímos apenas pacientes diagnosticados por psiquiatras (FUNC_TYPE = 13) com pelo menos dois diagnósticos de ansiedade consistentes para melhorar a validade do diagnóstico. A divisão da visita foi obtida de acordo com o FUNC_TYPE em ficheiros CD e DD da LHID 2005. Excluímos pacientes diagnosticados com transtorno de ansiedade entre 1 de janeiro de 1996 e 31 de dezembro de 1999., Nós também excluímos pacientes que foram diagnosticados com zumbido (ICD-9-CM Código 388.3) antes de serem diagnosticados com transtorno de ansiedade. Para cada paciente incluído no coorte final, dois comparadores de idade e sexo que não tinham sido diagnosticados com transtorno de ansiedade ou zumbido foram selecionados aleatoriamente a partir do LHID 2005. Todos os participantes no coorte de transtorno de ansiedade e comparação foram observados até que foi diagnosticado com zumbido por um otorrinolaringologista (FUNC_TYPE=09) ou neurologista (FUNC_TYPE = 12) ou até 31 de dezembro de 2009., O resultado clínico primário foi o zumbido diagnosticado por otorrinolaringologista ou neurologista. Os prémios de seguro, calculados de acordo com o rendimento total do beneficiário, foram utilizados para estimar os rendimentos mensais. A renda mensal foi estratificada em baixa renda (<NT$ 20.000), média renda (NT$ 20.000-NT$ 39,999), e alta renda (≧NT$ 40.000). O nível de urbanização foi estratificado em urbano, suburbano e rural., Todas as comunidades em Taiwan foram estratificados em sete níveis, com base em um composto pontuação obtida calculando-se a densidade populacional, a proporção de pessoas na população com uma faculdade ou acima do nível de escolaridade, a proporção de pessoas com mais de 65 anos de idade, a proporção da população envolvida como trabalhadores agrícolas, bem como o número de médicos por 100.000 pessoas (21). Em nosso estudo, classificamos ainda mais sete níveis de urbanização em Urbano (níveis 1-2), suburbano (níveis 3-4) e rural (níveis 5-7)., A urbanização e os níveis de renda mensal foram usados para representar o status socioeconômico. Para análises de sensibilidade, também realizamos uma coorte de pacientes com transtorno de ansiedade diagnosticados recentemente, que foram diagnosticados por psiquiatras ou não psicólogos entre 1 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2004.análises estatísticas sobre equações estimativas generalizadas sob uma estrutura independente da matriz de correlação de trabalho foram usadas para examinar as diferenças nas características demográficas entre os participantes na coorte de transtorno de ansiedade e coorte de comparação., A incidência de zumbido recentemente diagnosticado no coorte de transtorno de ansiedade e coorte de comparação foi calculada, e a razão de taxa (RR) entre dois coortes também foi calculada. Para investigar o potencial viés de vigilância, subgrupos foram estratificados de acordo com a duração desde o diagnóstico de transtorno de ansiedade. Os subgrupos também foram estratificados de acordo com a idade e sexo. Análises de sobrevivência de dados censurados foram construídas usando o estimador Kaplan-Meier. O teste log-rank foi usado para comparar curvas de dados de sobrevivência., a regressão proporcional ao risco da Cox foi utilizada para identificar os factores de risco que predizem o zumbido. Variáveis, tais como transtorno de ansiedade, idade, sexo, comum comorbidades (hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar crônica, neoplasias malignas, lesões na cabeça, e doença cerebrovascular), a urbanização e a renda mensal foram incluídos como covariáveis no modelo univariado. Fatores que demonstraram uma relação estatística moderadamente significativa na análise univariada (P < .,1) foram introduzidos pela seleção para a frente num modelo de regressão proporcional ao risco de Cox multivariável. Os modelos de Cox univariato e multivariável foram também utilizados para uma análise de subgrupo em doentes com perturbação da ansiedade para identificar factores de risco que previam o zumbido em doentes com perturbação da ansiedade. O nível de significância estatística foi estabelecido em P < .05. Além disso, também testamos a suposição de perigo proporcional em nosso trabalho usando log-minus-log Survival plot.
A Linguagem de programação Perl (versão 5.12.2) foi usada para extrair e calcular dados., Microsoft SQL Server 2005 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) e SAS statistical software (version 9.2; SAS Institute Inc., NC, EUA) foram utilizados para realizar todas as análises estatísticas.o nosso estudo incluiu 7. 525 indivíduos com transtorno de ansiedade e 15. 050 participantes comparativos emparelhados), dos quais 60, 3% eram mulheres (Figura 1). A idade média no momento da inscrição foi de 42 anos (intervalo interquartil : 32-53 anos), e o tempo médio de seguimento para os períodos de ansiedade e de coorte comparação de coorte foram 7.3 (IQR: 5.9–8.7) e 7,5 anos (IQR: 6.1–8,8 anos), respectivamente., Durante o período de acompanhamento, 488 (6.5%) indivíduos do transtorno de ansiedade de coorte e 283 (1.9%) sujeitos na comparação de coorte foram diagnosticados com zumbido (P <.001). As comorbidades analisadas, nomeadamente hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar crónica, malignidade, lesão na cabeça e doença cerebrovascular, foram mais frequentes na coorte de ansiedade do que na coorte de comparação (Tabela 1).,
Figura 1-Fluxograma dos participantes da seleção. NHIRD, National Health Insurance Research Database.
Tabela 1 características basais de doentes com e sem perturbação de ansiedade.
Tabela 2 Incidência de zumbido em pacientes com e sem transtorno de ansiedade.,
Figura 2 Kaplan–Meier Curva, demonstrando significativamente maior incidência cumulativa de zumbido entre os pacientes com transtorno de ansiedade versus controles (teste log-rank, P <.0001).
após ajuste para a idade, sexo, comorbidades, urbanização e renda mensal, a taxa de risco (HR) para o desenvolvimento da desordem do zumbido durante o período de acompanhamento foi de 3.54 (95% IC: 3.11-4.02, P<.,001) na coorte de perturbação da ansiedade relativa à coorte de comparação (Quadro 3).
Tabela 3 factores de risco para o zumbido em doentes com e sem perturbação de ansiedade.
em análises de sensibilidade, foram incluídos 62 036 doentes com perturbação de ansiedade diagnosticados por psiquiatras ou não psicanalistas e 62 036 indivíduos sem perturbação de ansiedade. Em comparação com os indivíduos no coorte de comparação, aqueles no coorte de transtorno de ansiedade exibiram um risco significativamente maior de zumbido subsequente (HR = 1.,80, 95% IC =1, 72-1, 88, p <0, 001) (tabela suplementar 1).
tabela 4 factores de risco para o zumbido em doentes com perturbação da ansiedade.
a parcela de sobrevivência log-menos-log mostrou aproximadamente duas linhas paralelas na taxa de perigo cumulativo durante o período de acompanhamento. O resultado mostrou que não há evidência de que a suposição de riscos proporcionais tenha sido violada no modelo de regressão cox no nosso estudo (figura suplementar 1).,muitos estudos revelaram uma estreita correlação entre o zumbido e as perturbações da ansiedade através da análise transversal. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro estudo longitudinal para comparar a incidência de zumbido em pacientes com e sem transtorno de ansiedade. Através de uma análise das curvas Kaplan–Meier, uma relação estatisticamente significativa foi encontrada entre transtorno de ansiedade e zumbido. Em relação ao coorte de comparação, a incidência de zumbido no coorte de transtorno de ansiedade foi muito maior (9.04 vs. 2, 53 por 1.000 pessoas-anos), e a incidência RR foi 3.,57 (95% IC: 3, 08-4, 14). Existem várias explicações potenciais para estes achados. O primeiro é que o distúrbio de ansiedade causa zumbido, o segundo é que o transtorno de ansiedade e zumbido exibem uma relação de co-causalidade, e o terceiro é que alguns fatores comuns, tais como fatores genéticos ou disfunção das redes do sistema nervoso central, resultam em ambas as doenças. Como os possíveis papéis destas variáveis ausentes não observadas são desconhecidos, a inferência causal foi tênue (22)., Muitos pesquisadores têm estudado redes cerebrais (23), estruturas nervosas centrais (24-26), ou vias auditivas (27) para ligar transtorno de ansiedade e zumbido. O sistema límbico, incluindo a amígdala e hipocampo, o locus coeruleus (LC), o hipotálamo (28), o eixo hipotálamo–hipófise–adrenal (hPa) (29), e o núcleo coclear dorsal (DCN) (27) têm sido postulados como partes importantes que estão envolvidas no zumbido e ansiedade.,
a amígdala, recebe informações sensoriais do tálamo e do córtex pré-frontal et al, processa a ansiedade, e regula as reações de várias regiões a estímulos aversivos (30). O hipocampo está envolvido no processamento de memória, aprendizagem e emoções (31). O LC está localizado no tegmento dorsolateral superior da Pontina; contém neurônios sintetizadores de norepinefrina; e desempenha um papel importante nas respostas de excitação, atenção e estresse (32)., O sistema auditivo é transportado pelo nervo auditivo interno do ouvido para a DCN e chega ao córtex auditivo primário e áreas auditivas associadas do cérebro (33). O eixo HPA é o principal sistema de sinalização neuroendócrina, que envolve homeostase fisiológica e respostas ao estresse (34). Fatores genéticos, alterações no sistema límbico e hiperatividade do eixo HPA são considerados os mecanismos biológicos fundamentais que estão subjacentes a transtornos de ansiedade (35)., Hormônios de estresse induzidos pelo HPA, corticosteróides (glucocorticóide e mineralocorticóide) são liberados e agem através de seus respectivos receptores para induzir alterações genômicas e nongenômicas ao sistema auditivo. Demonstrou-se que tanto o stress agudo como o stress crónico influenciam a neurotransmissão do glutamato, contribuindo assim para a plasticidade neuronal (36, 37). Mazurek et al. postulou que o estresse pode induzir plasticidade neuronal, causando patologias auditivas e zumbido, mas isso permanece por verificar (38)., Além disso, o DCN exibe conexões diretas com estruturas não auditivas brainstem, LC, formação reticular e núcleos raphe, que estão envolvidos no controle emocional. A hiperactividade do Locus coeruleus pode influenciar as células fusiformes na NCDC e contribuir para o início e modulação do zumbido (27). Através dos mecanismos possíveis acima mencionados, transtorno de ansiedade é uma causa provável de zumbido.
Um estudo transversal usando o NHIRD em Taiwan descobriu que a prevalência de transtorno de ansiedade em grupos de zumbido e população em geral foi de 3,9 e 1,5% (12)., Eles revelaram que os pacientes com zumbido foram significativamente associados com aumento do risco de Anúncios (odds ratio ajustada = 1.99; 95% CI = 1.81–2.19; P < 0,001), e pacientes com transtorno de ansiedade tiveram um risco aumentado de zumbido (odds ratio ajustada = de 2,04; IC 95%=1.86–2.25; P < 0.001) (12). O projeto do estudo acima mencionado impediu que a relação causal temporal entre transtorno de ansiedade e zumbido fosse clarificada., Além disso, não foi possível observar a incidência e o risco sequencial de zumbido entre pacientes com transtorno de ansiedade de tal estudo transversal. Portanto, realizamos este estudo de coorte.
no presente estudo, realizamos uma análise de subgrupo onde os dados foram estratificados no tempo, desde o diagnóstico de transtorno de ansiedade até o novo início do zumbido (Tabela 2). Os resultados indicaram que o zumbido incidente aumentou não só dentro do primeiro ano, mas também após o primeiro e quinto anos de um diagnóstico de transtorno de ansiedade., Geralmente, os indivíduos com transtorno de ansiedade são mais propensos a realizar visitas ambulatoriais mais frequentes em relação à população em geral, levando a um diagnóstico precoce de zumbido e causando viés de vigilância. No entanto, nosso resultado sugere que o aumento do risco de zumbido em indivíduos com transtorno de ansiedade neste estudo não pode ser totalmente atribuível a viés de vigilância.
em indivíduos com perturbação de ansiedade, o facto de terem uma idade superior ou igual a 60 anos estar positivamente associado a ter zumbido (HR: 1, 52, 95% IC: 1, 20–1, 94, P = .,001), um achado consistente com outros estudos (1, 39). Além da Idade, nossos resultados revelaram uma associação estatisticamente significativa entre zumbido e hipertensão (HR: 1,37, 95% IC: 1,09–1,71, P = .007) e entre o zumbido e a dislipidemia (HR: 1, 27, 95% IC: 1, 00–1, 61, P = .049). Estes resultados foram consistentes com o estudo de Martines et al. (40). Os potenciais mecanismos subjacentes podem incluir pressão arterial elevada, causando danos à microcirculação coclear, diversos fármacos antihipertensores que levam à ototoxicidade, e hiperlipidemia que afeta parte da cóclea (41)., Assim, estes principais fatores de risco cardiovascular podem ter afetado negativamente o zumbido, e mais estudos são necessários para confirmação.os participantes do estudo feminino constituíram 60% da nossa amostra de estudo. O sexo feminino foi associado a um risco aumentado de zumbido em indivíduos com ansiedade (HR: 1, 23, 95% IC: 1, 03–1, 47, P = .026). O estudo transversal de Bhatt em 2018 administrou uma pesquisa aleatória envolvendo 678 estudantes entre 18 e 30 anos de idade. As mulheres exibiram uma maior prevalência de zumbido agudo (≦1 ano) do que os homens, possivelmente devido à redução da proteção auditiva que as mulheres possuem (42)., Kim et al. relatou um maior ajuste ou de zumbido para participantes do estudo do sexo feminino em relação aos seus homólogos do sexo masculino (1), embora outros estudos tenham relatado um maior ou para homens em relação às mulheres (39). Este desacordo pode ser devido a diferenças nos ambientes de trabalho, etnia, projetos de estudo e diversidade de fonte de amostra.
As principais forças deste estudo foram o seu grande tamanho de amostra, elementos de diagnóstico rigorosos e desenho de um estudo de coorte retrospectivo longitudinal. Embora os dados fossem observacionais, os participantes foram selecionados aleatoriamente, e muitos desvios de amostragem foram evitados., No entanto, este estudo teve várias limitações. Em primeiro lugar, porque os nossos dados eram de uma base de dados secundária, não tínhamos dados sobre algumas variáveis-chave, tais como a gravidade da Doença, Ocupação, sugestões ambientais, resultados laboratoriais, estado psicossocial e história de consumo de substâncias ou consumo de drogas de venda livre. Não pudemos estabelecer como esses fatores desconhecidos influenciaram a relação entre as duas doenças em questão., Em segundo lugar, o zumbido foi diagnosticado usando os códigos ICD-9 da base de dados, e sua prevalência pode ter sido subestimada porque apenas pacientes que buscam avaliação médica puderam ser identificados. No entanto, isso provavelmente teria resultado em uma subestimação da associação entre zumbido e transtornos de ansiedade. Em terceiro lugar, embora os dados que obtivemos sobre o diagnóstico de zumbido e transtorno de ansiedade foram altamente confiáveis, os diagnósticos em reivindicações NHI são principalmente para fins de faturamento administrativo e, portanto, não são cientificamente verificados., Em quarto lugar, os resultados foram baseados em um conjunto de dados de Taiwan, potencialmente limitando sua generalização ao resto do mundo. São necessários mais estudos para fazer face a estas limitações.em conclusão, foi demonstrado um aumento significativo na incidência de zumbido ao longo da vida em indivíduos com transtorno de ansiedade. Uma idade superior a 60 anos, sexo feminino, e certos fatores de risco cardiovascular, tais como hipertensão, e dislipidemia constituíram fatores de risco proeminentes para o zumbido em indivíduos com transtorno de ansiedade., Embora os resultados do nosso estudo sugiram que a ansiedade é uma possível causa do zumbido, os mecanismos exatos permanecem a ser determinados. Mais investigação em genética e neurobiologia, juntamente com estudos epidemiológicos em larga escala, podem proporcionar maior clareza.a base de dados Taiwan National Health Insurance Research Database (NHIRD) é gerida pelo National Health Research Institute (NHRI) e o NHIRD não pode ser acessível ao público de acordo com as regras da NHRI. Os pedidos de acesso a estes conjuntos de dados devem ser dirigidos à NHRI.,
Declaração ética
a Comissão de revisão Institucional do Hospital Geral de Veteranos de Taipé aprovou este estudo (VGHIRB No.: 2018-07-016 AC). O consentimento por escrito dos participantes do estudo não foi obtido, uma vez que o conjunto de dados NHI inclui dados secundários desidentificados que podem ser utilizados para investigação e que o Conselho de revisão Institucional do Hospital Geral de Veteranos de Taipei emitiu uma renúncia formal por escrito à exigência de consentimento.,Este trabalho foi apoiado pela subvenção V108C-038 do Hospital Geral de Veteranos de Taipei e pela subvenção mais 108-2314-B-367 -001 do Ministério da Ciência e Tecnologia. Os financiadores não tiveram papel no desenho ou procedimentos do estudo; na coleta, gestão, análise ou interpretação dos dados; na preparação, revisão ou aprovação do manuscrito; ou na decisão de apresentar o manuscrito para publicação.,
conflito de interesses
os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
agradecimentos
este manuscrito foi editado por Wallace Academic Editing.,
Supplementary Material
Abbreviations
CI, confidence Interval; DCN, dorsal cochlear nucleus; HPA, hypothalamic–pituitary–adrenal axis; HR, hazard ratio; ICD-9-CM, International Classification of Diseases, ninth revision, Clinical Modification; IQR, interquartile range; LHID 2005, Longitudinal Health Insurance Database 2005; LC, locus coeruleus; NHI, National Health Insurance; NHIR, National Health Research Institutes; NHIRD, NHI research database; NT$, new Taiwan dollars; OR, odds ratio; RR, rate ratio.
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