farmacologia clínica
mecanismo de Acção
o crescimento de alguns cancros da mama é estimulado ou mantido por estrogénios. Tratamento de câncer de mama pensado para behormonally sensível (por exemplo, o estrogênio e/ou receptor de progesterona positivo ou receptor desconhecido) incluiu uma variedade de esforços todecrease os níveis de estrogênio (ovariectomy, adrenalectomia, hypophysectomy) ou inibir os efeitos do estrogênio (antiestrogenos e progestationalagents)., Estas intervenções levam à diminuição da massa tumoral ou retardou a progressão do crescimento tumoral em algumas mulheres.
em mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais(principalmente androstenediona e testosterona) em estrona e estradiol. A supressão da biossíntese do estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.,
letrozol é um inibidor competitivo não-esteróide do sistema enzimático da aromatase; inibe a conversão de androgénios para estrogens.In o letrozol é tão eficaz quanto a ovariectomia na redução do peso uterino, elevatingserum LH, e causando a regressão de tumores dependentes de estrogênio. Em contraste com a ovariectomia, o tratamento com Letrozol não conduz a um aumento da FSH sérica. O letrozol inibe selectivamente a esteroidogénese gonadal, mas não tem efeito significativo na adrenalmineralocorticóide ou na síntese dos glucocorticóides.,
Letrozol inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao heme da subunidade da enzima do citocromo P450,resultando numa redução da biossíntese do estrogénio em todos os tecidos. O tratamento de mulheres com Letrozol reduz significativamente a estrona sérica,o estradiol e o sulfato de estrona e não demonstrou afectar significativamente a síntese dos corticosteróides supra-renais, a síntese da aldosterona ou a síntese das hormonas tiroideias.
farmacodinâmica
em doentes pós-menopáusicos com cancro da mama avançado, doses diárias de 0.,1 mg a 5 mg de Femara (Letrozol) suprime as concentrações de plasmaconcentrações de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75% a 95% a partir dos valores basais com a supressão máxima alcançada em dois ciclos. A supressão está relacionada com a dose, com doses de 0, 5 mg e superiores, dando muitos valores de sulfato de estrona e estrona que foram inferiores ao limite de detecção nos ensaios. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos os doentes tratados com 0, 5 mgor superior.o letrozol é altamente específico na inibição da actividade da aromatase. Não há diminuição da esteroidogénese adrenal., Não clinicamente relevantchanges foram encontradas nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-deoxycortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH ou inplasma atividade da renina entre pós-menopausa doentes tratados com uma dose diária de Femara de 0,1 mg a 5 mg. O teste de estimulação ACTH teve resultados após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, e 5 mg não indicaram qualquer atenuação da produção dealdosterona ou cortisol. Portanto, não é necessário um suplemento glucocorticóide ou mineralocorticóide.,
Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudável postmenopausalwomen depois de 0,1, 0,5 e 2,5 mg doses individuais de Femara ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre postmenopausalpatients tratados com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg. Isto indica que o bloqueio da biossíntese estrogênica não leva à accumulação de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não foram afectados pelo Letrozol em doentes, nem a tiroid função foi avaliada pelos níveis de TSH, de captação de T3 e de T4.,
farmacocinética
absorção e distribuição
letrozol é rápida e completamente absorvido pelo tracto gastrointestinal e a absorção não é afectada pelos alimentos. É metabolizado lentamente até um metabolito inactivo cujo conjugado glucuronido é excretado por via renal, representando a principal via de depuração. Cerca de 90% do letrozol marcado radioactivamente é recuperado na urina. A semi-vida de eliminação terminal do letrozol é de cerca de 2 dias e a concentração plasmática no estado estacionário após administração diária de 2, 5 mg é atingida em 2-6 semanas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são 1.,5 a 2 vezes mais do que o previsto a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na asfarmacocinética do letrozol após administração diária de 2, 5 mg. Estes níveis no estado estacionário são mantidos durante períodos prolongados, no entanto, e não ocorre acumulação contínua de letrozol. O letrozol tem uma ligação fraca às proteínas e um grande volume de distribuição (aproximadamente 1,9 L/kg).,
Eliminação
Metabolismo E Excreção
o Metabolismo para uma farmacologicamente-inativo carbinol metabólito (4,4′-metanol-bisbenzonitrile) e renalexcretion da tarde para glicuronídeo conjugado deste metabólito que é o principal caminho de letrozole folga. Do radiolabel recuperado a inurina, pelo menos 75% foi o glucuronido do metabolito carbinol, cerca de 9% foram dois metabolitos não identificados e 6% foram Letrozol não modificado.,em microssomas humanos com actividade específica da isoenzima CYP, o letrozol metabolizado pelo CYP3A4 para o metabolito carbinol, enquanto o CYP2A6 formava tanto este metabolito como o análogo da cetona. Nos microssomas hepáticos humanos, o letrozol inibiu o CYP2A6 e CYP2C19, no entanto,o significado clínico destes resultados é Desconhecido.populações específicas
Pediatria, geriátrica e raça
nas populações do estudo (adultos com idades compreendidas entre os 35 e os 80 anos), não se observaram alterações nos parâmetros farmacocinéticos com o aumento da idade., Não foram estudadas diferenças na farmacocinética do letrozol entre a população adulta e a pediatra. Não foram estudadas diferenças na farmacocinética do letrozol devidas à raça.
compromisso Renal
num estudo com voluntários com função renal variável (depuração da creatinina de 24 horas: 9 a 116 mL/min), não foi encontrado efeito da função renal na farmacocinética de doses únicas de 2, 5 mg de Femara. Além disso, num estudo (AR/BC2) de 347 doentes com cancro da mama avançado, cerca de metade dos quais recebeu 2, 5 mg de Femara e metade 0.,5 mg de Femara, a insuficiência renal (depuração da creatinina calculada: 20 a 50 mL/min) não afectou as concentrações plasmáticas de letrozol no estado estacionário.
insuficiência Hepática
Em um estudo com indivíduos com leve a moderada não-metastático, disfunção hepática (por exemplo, cirrose, Criança-Pughclassification A e B), a média da área sob a curva (AUC) valores dos voluntários com disfunção hepática moderada foram 37%maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção.,num estudo farmacocinético, indivíduos com cirrose hepática e compromisso hepático grave (classificação C De Child-Pugh, que incluiu bilirrubinas cerca de 2-11 vezes superiores ao LSN com ascite mínima a grave) apresentaram um aumento de duas vezes na exposição (AUC) e uma redução de 47% na depuração insistémica. Espera-se, assim, que doentes com cancro da mama com compromisso hepático grave sejam expostos a níveis mais elevados de doentes com letrozoletano com função hepática normal a receber doses semelhantes deste fármaco .,oxifen para 5 anos
Opção 2:
- Tamoxifeno por 5 anos
- Femara por 5 anos
O estudo em adjuvante definição, BIG 1-98 foi concebido para responder a duas questões principais: se Femara por 5 yearswas superior ao Tamoxifeno por 5 anos (Principal Núcleo de Análise) e se a mudar endócrino tratamentos em 2 yearswas superior para continuar a fazer o mesmo agente para um total de 5 anos (Sequencial Tratamentos de Análise)., As características de base seleccionadas para a população em estudo são apresentadas no quadro 6.
O objectivo primário deste ensaio foi a sobrevivência livre de doença (DFS) (isto é, intervalo entre a aleatorização e a ocorrência mais precoce de recorrência local, regional ou distante, ou cancro da mama invasivo contralateral, ou morte por qualquer causa). Os objectivos secundários foram a sobrevivência global (OS), a sobrevivência sistémica sem doença(SDFS), o cancro da mama invasivo contralateral, o tempo até à recorrência do cancro da mama (TBR) e o tempo até metástases distantes (TDM).,
em 2005, com base em recomendações do Comité independente de monitorização de dados, os braços de tamoxifeno não foram bloqueados e os doentes puderam completar a terapêutica adjuvante inicial com Femara (se tivessem recebido tamoxifeno durante pelo menos 2 anos) ou iniciar um tratamento adjuvante alargado com Femara (se tivessem recebido tamoxifeno durante pelo menos 4, 5 anos) se permanecessem vivos e sem doença. No total, 632 doentes passaram para a Femara ou para outro inibidor da aromatase., Aproximadamente 70% (448) destes 632 doentes cruzaram para a Femara para completar a terapêutica adjuvante inicial e a maioria destes cruzou-se nos anos 3 a 4. Todos estes doentes estavam na opção 1. Um total de 184 doentes iniciaram uma terapêutica adjuvante prolongada com Femara (172 doentes) ou com outro inibidor da aromatase (12 doentes). Para explorar o impacto deste cruzamento seletivo, os resultados da análise censuradora de seguimento na data do cruzamento seletivo (no braço do tamoxifeno) são apresentados para o MAA.,
A APC permitiu que os resultados da Femara durante 5 anos, em comparação com o tamoxifeno durante 5 anos, fossem notificados em 2005, após um seguimento mediano de apenas 26 meses. O desenho do APC não é ideal para avaliar o efeito da Femara após um longo período de tempo (porque o acompanhamento foi truncado em dois braços em cerca de 25 meses). O MAA (ignorando os dois braços de tratamento sequencial) forneceu seguimento equalmente longo em cada tratamento e não enfatizou excessivamente as recorrências precoces como o PCA fez., Assim, a MAA fornece os resultados de eficácia actualizados e adequados do ponto de vista clínico em resposta à primeira pergunta primária, apesar da confusão do braço de referência do tamoxifeno pelo cruzamento selectivo com a Femara. Os resultados atualizados para a AAM estão resumidos na Tabela 7. O seguimento mediano para esta análise é de 73 meses.
a análise sequencial dos tratamentos (STA) aborda a segunda questão primária do estudo. A análise primária para o STA foi a partir de switch ( ou ponto de tempo equivalente em braços de monoterapia) + 30 dias (STA-s) com um teste de dois lados aplicado a cada comparação par-par no 2.,Nível de 5%. Foram realizadas análises adicionais a partir da aleatorização (STA-R), mas estas comparações (adicionadas à luz da mudança da prática médica) foram insuficientemente motivadas para a eficácia.,: Adjuvante Estudo – Paciente e das Características da Doença (População ITT)
Tabela 7: Atualizado Adjuvante Resultados do Estudo – Monoterapia Braços Análise (Mediana de acompanhamento de 73 Meses)
a Figura 1 mostra as curvas de Kaplan-Meier para a Sobrevivência Livre de Doença em Monoterapia Análise
Figura 1: Sobrevivência Livre de Doença (Mediana de acompanhamento de 73 meses, ITT Abordagem)
DFS eventos definidos como loco-regionais de recidiva, metástase distante, invasivo do câncer de mama contralateral, ou morte por qualquer causa (que eu.,E., A definição exclui o segundo cancro primário não-mamário).os medianos da sobrevivência global para ambos os braços não foram atingidos para a MAA. Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global. A taxa de risco para a sobrevivência no braço da Femara comparativamente ao braço do tamoxifeno foi de 0, 87, com IC 95% (0, 75; 1, 02)(Ver Tabela 7).
não houve diferenças significativas no DFS, OS, SDFS, e Distante de DFS a partir do interruptor Sequenciais Tratamentos Análise withrespect, quer em monoterapia (ou seja, Femara 3 anos versus tamoxifeno para além de 2 anos, o DFS de RH 0.89;97.5% CI 0,68, ou seja, 1.,15 e tamoxifena 3 anos versus Femara para além de 2 anos, DFS HR 0, 93; 97, 5% CI0, 71, 1, 22).
não houve diferenças significativas em DFS, OS, SDFS e DFS distantes da aleatorização nas análises de tratamentos sequenciais.
Extended Tratamento Adjuvante Precoce do Cancro da Mama, Mediana de Tratamento de Duração De 24 Meses
Um duplo-cego, randomizado, placebo-controlado de avaliação (MA-17, NCT00003140) de Femara foi realizada em mais de 5,100 mulheres pós-menopausa com receptor-positivo ou desconhecido primária do câncer de mama que foram livre de doença após 5 anos de adjuvanttreatment com tamoxifen.,
a duração planeada do tratamento para os doentes no estudo foi de 5 anos, mas o ensaio foi terminado precocemente devido a uma interimanálise que mostrou um efeito Femara favorável no tempo sem recorrência ou cancro da mama contralateral. Na altura da separação,as mulheres tinham sido seguidas durante uma mediana de 28 meses, 30% dos doentes tinham completado 3 ou mais anos de Seguimento e menos de 1% dos doentes tinham completado 5 anos de seguimento.as características basais seleccionadas para a população em estudo são apresentadas na Tabela 8.,
Table 9: Extended Adjuvant Study Results
| Femara N = 2582 |
Placebo N = 2586 |
Hazard Ratio (95% CI) |
P-value | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Disease Free Survival (DFS)1 Events | 122 (4.,7%) |
193 (7.5%) |
0.62 (0.49, 0.78)2 |
0.00003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Breast Recurrence | 9 | 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Chest Wall Recurrence | 2 | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Regional Recurrence | 7 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distant Recurrence | 55 | 92 | 0.61 (0.44 – 0.84) |
0.,003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Contralateral Câncer de Mama | 19 | 29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Mortes Sem Recidiva Contralateral Câncer de Mama | 30 | 38 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IC = intervalo de confiança para hazard ratio. A taxa de risco inferior a 1, 0 indica a diferença a favor da Femara (menor risco de recorrência); a taxa de risco superior a 1, 0 indica a diferença a favor do placebo (maior risco de recorrência com a Femara).,1 primeiro evento de recorrência local-regional, recidiva distante, câncer de mama contralateral ou morte por qualquer causa. 2análise estratificada por estado receptor, Estado nodal e quimioterapia adjuvante anterior (factores de estratificação como na aleatorização). Valor de P baseado no teste de log-rank estratificado.,9335″> Updated Analyses Of Extended Adjuvant Treatment Of Early Breast Cancer, Median Treatment DurationOf 60 MonthsTable 10: Update of Extended Adjuvant Study Results
Femara was superior to tamoxifen in TTP and rate of objective tumor response (see Table 12).,a Tabela 12 resume os resultados do ensaio, com um seguimento mediano total de aproximadamente 32 meses. (Todas as análises não são ajustadas e utilizam valores de P de 2 lados.) able 12: Results of First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer Figura 2 shows the Kaplan-Meier curves for TTP., Figura 2: estimativa de Kaplan-Meier de Tempo para Progressão (Estudo P025)
a Tabela 13 mostra os resultados no subgrupo de mulheres que tinham recebido antes de antiestrogen terapia adjuvante, Tabela 14 resultados por diseasesite e Tabela 15, os resultados por estado receptor. Tabela 13: eficácia em doentes que receberam anteriormente terapêutica Antiestrogénica azard ratio inferior a 1 ou odds ratio superior a 1 favorecem a Femara; hazard ratio superior a 1 ou odds ratio inferior a 1favors tamoxifeno., Table 14: Efficacy by Disease Site
Tabela 15: Eficácia através do Receptor de Estado Hazard ratio menor que 1 ou odds ratio maior que 1 favores Femara; hazard ratio maior que 1 ou razão de chances a menos de 1favors tamoxifen.a figura 3 mostra as curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência., Figura 3: A sobrevivência por Randomizados Braço do Tratamento
LegendaA mediana de sobrevida global foi de 35 meses para o Femara grupo e 32 meses para o tamoxifen grupo, com um P-valor 0.5136.O desenho do estudo permitiu que os doentes passassem após progressão para a outra terapêutica. Aproximadamente 50% dos pacientes atravessaram para o braço de tratamento com opposite e quase todos os pacientes que atravessaram tinham feito isso em 36 meses., O tempo mediano para o cruzamento foi de 17 meses (Femara para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Femara). Em doentes que não transitaram para o braço de tratamento oposto,a sobrevivência mediana foi de 35 meses com Femara (n = 219, IC 95% 29 a 43 meses) vs 20 meses com tamoxifeno (n = 229, IC 95% 16 a 26 meses). o tratamento de segunda linha do cancro da mama avançadoFemara foi inicialmente estudado com doses de 0, 1 mg a 5.,0 mg por dia em seis noncomparative ensaios (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1,AR/ES1 e NJO-03) em 181 pós-menopausa de estrogênio e receptor de progesterona positivo ou desconhecido cancro da mama avançado, patientspreviously tratados com pelo menos antiestrogen terapia. Os doentes tinham recebido outras terapêuticas hormonais e também podem ter recebido terapêutica citotóxica. Oito(20%) de quarenta doentes tratados com Femara 2, 5 mg por dia em ensaios atingiram uma resposta tumoral objectiva (resposta completa ou parcial).,foram realizados dois grandes ensaios aleatorizados, controlados, multinacionais (predominantemente europeus) (AR/BC2, AR/BC3) em doentes com cancro da mama avançado que tinham progredido apesar da terapêutica antiestrogénica. Os doentes foram aleatorizados para Femara 0, 5 mg por dia, Femara2.5 mg por dia ou comparador . Em cada estudo, mais de 60% dos doentes tinham recebido terapeuticantiestrogens e cerca de um quinto destes doentes tinham uma resposta objectiva. O estudo controlado com acetato de megestrol foi duplamente Blind;o outro estudo foi aberto. As características basais seleccionadas para cada estudo são apresentadas no quadro 16., Table 16: Selected Study Population Demographics
Confirmed objective tumor response (complete response plus partial response) was the primary endpoint of the trials. Responses weremeasured according to the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria and verified by independent, blinded review., Todas as respostas foram confirmadas por uma segunda avaliação 4 a 12 semanas após a documentação da resposta inicial.a tabela 17 mostra os resultados do primeiro ensaio (AR / BC2), com um seguimento mínimo de 15 meses que comparou 0,5 mg de Femara, 2, 5 mg de Femara e 160 mg de acetato de megestrol diariamente. (Todas as análises não são ajustadas.) tabela 17: os resultados do estudo do acetato de Megestrol as curvas Kaplan-Meier para a progressão do estudo do acetato de megestrol são mostrados na Figura 4., Figura 4: estimativa de Kaplan-Meier de Tempo para Progressão (Acetato de Megestrol Estudo)
Os resultados para o estudo comparando Femara a aminoglutetimida (AR/BC3), com um mínimo de acompanhamento de 9 meses, são mostrados inTable 18 (não ajustados análises são utilizadas).Tabela 18: resultados dos estudos com aminoglutetimida as curvas Kaplan-Meier para a progressão do estudo com aminoglutetimida são apresentadas na Figura 5., Figure 5: Kaplan-Meier Estimates of Time to Progression (Aminoglutethimide Study)
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