Epistasia: o que isso significa, o que não significa, e métodos estatísticos para detectá-la em seres humanos

Epistasia é relativamente facilmente incorporado em padrão não-paramétrica (model-free) os métodos de análise de ligação para características quantitativas., Um método popular é o método dos componentes de variância, no qual a covariância fenotípica entre parentes é modelada em termos de Parâmetros de componentes de variância e subjacente identidade por descendência (IBD) compartilhando probabilidades em um ou mais loci genético, assumindo a normalidade multivariada subjacente do traço dentro da linhagem. Modelos que incluem componentes epistáticos (no sentido de afastamento do aditivo) de variância podem ser montados e comparados com modelos que não contêm esses componentes usando métodos de máxima probabilidade implementados em programas como o SOLAR (38)., Outro método popular de análise de ligação para traços quantitativos é o método Haseman-Elston (39) e extensões (40). Neste método, a diferença ao quadrado ou produto dos valores do fenótipo para um par de parentes é modelada em uma estrutura de regressão em função das probabilidades subjacentes de compartilhamento IBD. Para incluir as interações epistáticas entre loci, tudo o que é necessário é incluir os produtos do IBD compartilhando probabilidades em diferentes loci como predictores na equação de regressão (40).,

para traços dicotômicos, os métodos de análise de ligação sem modelo geralmente se concentram no cálculo da probabilidade de compartilhamento do IBD observado entre pares de parentes afetados. Probabilidade para o IBD partilha, em dois ou mais loci pode ser calculado (12,28,41) no âmbito restrito de modelos, tais como aditivos, multiplicativos ou heterogeneidade de modelos para o penetrances, e em comparação com a geral e irrestrita modelos para a partilha IBD. Desta forma, testes para epistasis (definidos como a partida de qualquer um destes modelos restritos) podem ser realizados tanto para linked (28,42) ou loci unlink., Outra abordagem para a detecção de loci que atua epistaticamente é considerar a correlação entre a partilha IBD ou estatísticas de ligação em loci não ligado (30). Uma correlação de zero é esperada sob um modelo de penetração multiplicativa, correlações negativas fornecem evidência para um modelo de heterogeneidade genética, e correlações positivas sugerem a presença de epistasias positivas no sentido de afastamento de um modelo multiplicativo. Podem também ser realizados testes de ligação que permitam a epistase entre o local de teste e um local previamente determinado ou candidato (28,30)., Para detalhes completos de todos os métodos mencionados aqui, e disponibilidade de software, o leitor é direcionado para as referências relevantes.

conclusões

Métodos de análise que permitem ou exploram o fenômeno da epistase são claramente de crescente importância na dissecação genética de doenças complexas. Existe uma variedade de métodos para detectar ou controlar a presença de epistase. Ao permitir interações epistáticas entre potenciais doenças loci, podemos ter sucesso na identificação de variantes genéticas que de outra forma poderiam ter permanecido indetectáveis., Além disso, a identificação do modelo estatístico mais parsimónico para os efeitos conjuntos de vários loci, incluindo interações, pode ser útil para a previsão do fenótipo e para a orientação das intervenções. No entanto, vimos que a inferência biológica directa dos resultados dos testes estatísticos é muito difícil. É provável que o grau em que a modelização estatística pode elucidar os mecanismos biológicos subjacentes seja limitado e possa exigir conhecimento prévio da etiologia subjacente., A questão da verdadeira interacção biológica continua a ser de interesse primordial, mas pode, em última análise, ser melhor respondida através de investigação molecular e não estatística.

agradecimentos

o autor gostaria de expressar agradecimentos aos colegas de Cambridge e Case Western Reserve Universities por uma série de discussões úteis sobre as origens e definições da epistase. O autor é apoiado por um Wellcome Trust Research Career Development Award, financiado em conjunto pela Wellcome Trust e pela Youth Diabetes Research Foundation.,