Diclofenac
o Diclofenaco (Voltaren, Cataflam), uma benzeno-derivados de ácido acético, é um dos mais amplamente prescritos anti-inflamatórios não esteróides em todo o mundo, tendo sido introduzido nos Estados Unidos no final da década de 1980. Existem duas formulações orais, um retardado, lançado com revestimento entérico diclofenaco de sódio tablet e uma libertação imediata de potássio formulação, o que vai ser considerados em conjunto para efeitos de lesão hepática., Apenas foi notificado um caso de lesão hepática devido ao uso percutâneo de uma formulação em gel de diclofenac, que foi observado numa mulher de 52 anos com cirrose biliar primária com elevação da sua AST/ALT >10×ULN em testes de rotina, que se resolveu 1 mês após o início da aplicação tópica .,o diclofenac Oral foi implicado na causa de mais de 250 casos de lesões hepatocelulares em relatórios publicados em meados da década de 90, com uma taxa de mortalidade de cerca de 10% , e surgiram vários casos de ALF que levaram à morte ou transplante hepático . Os valores anómalos da aminotransferase desenvolvem-se em 15-20% dos doentes que tomam o medicamento, a maioria dos quais não progride para a ALF ., Estimativas iniciais para lesões hepáticas overt diclofenac foram colocadas em aproximadamente um a dois casos por milhão de prescrições para a formulação de libertação tardia , embora os dados da FDA sugiram uma incidência que pode ter sido duas a três vezes maior . Com efeito, é mais provável que o diclofenac produza lesões hepáticas do que a maioria dos outros AINEs , excedidos apenas pelo sulindac, embora nem todas as coortes tenham demonstrado um risco aumentado . No maior ensaio prospectivo, com dupla ocultação, randomizado, até à data, Laine et al., investigou 17. 289 doentes de 1. 380 centros em 46 países diferentes que foram incluídos no programa multinacional de tratamento com Etoricoxib e artrite Diclofenac a longo prazo (MEDAL). Os doentes foram distribuídos aleatoriamente no braço do diclofenac por uma duração média de 18 meses . Excluindo os pacientes com excesso de álcool, exposição, que eles definiram como >14 drinques por semana, e aqueles com base LAE anormalidades, os autores encontraram 3.1% dos pacientes apresentavam ALT e/ou AST elevações >3×LSN e 0,5% tiveram elevação >10 x LSN., Dos 83 doentes (0, 5%) com aminotransferases >10×ULN, 20 (24%) tinham níveis de ALP concomitantes elevados >2×ULN. Uma proporção de doentes (2, 5%; (n=435) interrompeu a utilização de diclofenac devido a acontecimentos relacionados com o fígado, dos quais 202 (1, 2%) apresentavam aminotransferases
3×ULN. Nenhum doente nessa base de dados progrediu para a ALF ou necessitou de transplante hepático.a lesão do Diclofenac é predominantemente hepatocelular, assemelhando-se a hepatite viral aguda., Na série por bancos e colegas , 79% dos indivíduos afetados eram mulheres, a maioria com idade igual ou superior a 60 anos e dois terços dos quais tinham osteoartrite subjacente. A maioria dos casos (67%) foi inicialmente detectada com base em sintomas hepáticos, sendo o restante identificado por LAEs anormais. Foram observados períodos de latência de 1 mês em 24% dos casos, com taxas cumulativas de prejuízo sendo 63% em 3 meses e 85% em 6 meses. Antes do início da lesão hepática, 12% dos indivíduos tinham tomado diclofenac durante 6-12 meses e apenas 3% durante mais de 12 meses., A lesão hepatocelular foi aparente em 97 dos 180 doentes estudados (54%), dos quais 60% tinham icterícia. A lesão mista foi observada em 12%, lesão indeterminada em 26%, e colestase intra-hepática em 8%. Quando a elevação da ALP sérica foi >3×ULN, a lesão foi invariavelmente mista ou colestática. Contudo, os relatórios publicados sobre hepatite colestática aguda com diclofenac são menos comuns fora desta série . A maioria dos doentes presentes com icterícia, fadiga, anorexia, náuseas e vómitos; febre, erupção cutânea e eosinofilia são raramente observados ., Os níveis de Aminotransferase variam entre 10 e 100×ULN, e a icterícia pode ser proeminente. Com base no material da biopsia ou autópsia disponível para revisão em 21 dos casos da série FDA , a lesão principal foi necrose hepática aguda (predominantemente zona 3), cuja gravidade muitas vezes correspondia às elevações marcadas dos níveis de aminotransferase. Este padrão de lesões também predominou noutros registos . Resultados histológicos adicionais incluíram granulomas em 1 dos 21 doentes e alterações da hepatite crónica em 6 indivíduos .,
Cerca de 50% dos 180 casos relatados à FDA e analisados por bancos e colegas foram anictericos, com apenas valores modestamente elevados de aminotransferase detectados com testes bioquímicos de rotina, a maioria dos quais ocorreu em indivíduos assintomáticos . As mulheres, os doentes obesos e os doentes com osteoartrite parecem ter um risco significativamente mais elevado de lesão hepática do que os doentes do sexo masculino ou com ar . Suspeitou-se de hepatite crónica activa auto-imune em vários doentes notificados e resumidos por Scully et al., e por Sallie, com base na presença de anticorpos antinucleares ou anti-lisos musculares. Os resultados histológicos nestes casos variaram entre inflamação periportal com fibrose ligeira e hepatite panlobular .
o início tardio da lesão após tomar diclofenac (até 12 meses) e uma resposta tardia à recallenge (até 5 semanas após a readministração) sugerem que a idiossincrasia metabólica é o mecanismo provável , possivelmente devido a danos cumulativos na mitocondria . Enquanto 6 dos 21 doentes da série recolhida foram notificados por Scully et al., tinha características de reacção de hipersensibilidade, incluindo eosinofilia periférica e erupção cutânea, os outros 15 doentes tinham lesões de acordo com uma anomalia metabólica . Nenhum dos pacientes da série maior da FDA tinha características de hipersensibilidade . Vários investigadores identificaram metabolitos reactivos do diclofenac que estão concentrados em canaliculi biliar, causam uma diminuição do ATP celular e são presumivelmente responsáveis pela toxicidade hepática experimental, bem como a observada em seres humanos .,a Recuperação é geralmente imediata após a retirada do diclofenac, embora, tal como acontece com outras lesões hepatocelulares induzidas pelo fármaco, a necrose maciça com FHF e a morte seja uma complicação temida; isto ocorreu em cerca de 8% dos casos ictericos na série FDA e em quatro dos 127 doentes no registo do Comité Consultivo sueco para reacções adversas ao medicamento . Laine et al. foi notificada uma taxa de hospitalização de 16 por cada 100 000 doentes-anos de exposição ao diclofenac . Um doente em cada 132 Com elevação da AST/ALT 3×LSN foi hospitalizado por hepatotoxicidade relacionada com o diclofenac., Quatro doentes incluídos no estudo MEDAL foram hospitalizados com níveis de AST, ALT, ALP ou bilirrubina
2×ULN, dos quais um doente foi avaliado como “provável”, “dois como” possível”, e um como” improvável ” no sistema de pontuação do RUCAM para avaliação da causalidade . Todos os doentes apresentaram uma diminuição dos níveis de aminotransferase em 50% num período de 24 semanas após a interrupção do fármaco e nenhum doente progrediu para FHF ou necessitou de transplante hepático ., Um relatório do Japão cita os efeitos benéficos de uma perfusão intravenosa de prostaglandina E em combinação com prednisolona intravenosa que contribuiu para a recuperação de um homem de 56 anos que desenvolveu hepatite fulminante a partir do diclofenac . Alguns doentes receberam corticosteróides com uma boa resposta para a presumível hepatite auto-imune associada ao diclofenac (hai) , embora o seu valor não seja claro noutros contextos.
