CA 19-9 é um marcador tumoral que é freqüentemente verificado em indivíduos saudáveis, quando a triagem para vários tipos de cancro, incluindo o pâncreas cancer5,6,7,8. Além de doenças malignas, sabe-se que CA 19-9 também pode aumentar em doenças pancreatobiliares benignas, hepáticas e pulmonares, tiroidite, diabetes mellitus e doenças auto-imunes., Portanto, devemos ser cautelosos na interpretação do significado de CA 19-9 elevation5,13.
A razão para a elevação de CA 19-9 na doença benigna pode ser explicada por vários mecanismos. Em primeiro lugar, a inflamação e proliferação do tecido não tumoroso, tais como pancreatite, colangite, bronquiectase, fibrose pulmonar idiopática, quisto ovárico e endometriose, pode elevar CA 19-9. CA 19-9 também aumenta como resultado de icterícia obstrutiva e bronquite, uma vez que CA 19-9 excreção é bloqueada nestas doenças., O último mecanismo é quando o mau funcionamento metabólico está presente, como na hepatite, diabetes mellitus e glomerulonefritis14 crónicos.neste estudo, foram analisadas as características da elevação de CA 19-9 na doença benigna. Na prática clínica, os médicos frequentemente encontram pacientes com CA 19-9 ligeiramente elevado. Contudo, o nível de CA 19-9 superior ao dobro do intervalo normal (≥80 U/mL) é relativamente pouco frequente. Nestes casos, deve ser feita uma avaliação cuidadosa para excluir malignidades., A maioria dos estudos anteriores incluiu doentes com CA 19-9
37 U/mL, contudo para serem mais específicos, limitámos a população do estudo a doentes com CA 19-9 ≥ 80 U/mL. As doenças pancreatobiliares benignas são uma causa bem conhecida do elevation11,12. Especialmente no caso de colangite aguda, CA 19-9 pode ser superior a 1.000 U/mL. Na maioria dos casos, o nível geralmente retorna ao normal quando a obstrução é adequadamente drenada. Por esta razão, ambos os doentes com doenças malignas e doenças pancreatobiliares benignas foram excluídos deste estudo.,revimos retrospectivamente os resultados das análises ao sangue e os estudos de imagiologia de 192 doentes seleccionados e encontrámos as causas estimadas da elevação de CA 19-9 em 147 (76, 6%) doentes. Também analisamos em que medida cada doença causadora contribuiu para a elevação CA 19-9. A associação entre doença causativa benigna e elevação CA 19-9 também foi definida sob um certo princípio, e é improvável que duas situações sejam coexistência coincidente.,na doença hepática, estudos anteriores relataram que o nível de CA 19-9 aumenta com a progressão da fibrose hepática e da hepatite viral 15,16. Do nosso estudo, a causa mais comum de elevação CA 19-9 foi a doença hepática com 63 casos. A bilirrubina, a AST e a ALT aumentaram na maioria das doenças hepáticas e a CA média 19-9 foi elevada para 164, 9 A 442, 5 U/mL. Foi observada imunoreactividade de cerca de 19-9 nas canal biliares e nas vias biliares interlobulares em doentes com hepatite crónica e cirrose hepática., Além disso, a imunoreactividade de CA 19-9 foi elevada em áreas inflamatórias hepáticas tais como as células ductulares biliares e hepatócitos em metaplasia16. Na hepatite auto-imune, as células da ductilidade biliar proliferadas foram positivas para os antigénios nucleares da célula cerca de 19-9 e proliferar18. Por conseguinte, pode produzir-se CA 19-9 nestas células, conduzindo a uma elevação sérica CA 19-9.houve 32 casos de doenças pulmonares identificados no nosso estudo. A bronquiectase e a doença pulmonar intersticial foram as causas mais comuns de elevação de CA 19-9; os níveis médios de CA 19-9 foram de 137, 7 e 225, 0 U/mL, respectivamente., Para a doença pulmonar crônica, o estudo de acompanhamento do nível CA 19-9 mostrou um padrão de cera e diminuição, mas um aumento significativo ou normalização não foi encontrado. De acordo com Kodama et al., CA 19-9 é elevada em 38, 9% das doenças pulmonares crónicas tais como doença pulmonar intersticial idiopática, fibrose pulmonar associada a tecido conjuntivo, bronquiolite disseminada e bronquiectasis19. A CA 19-9 é sintetizada e secretada por células epiteliais brônquicas normais, e a CA 19-9 sérica é elevada pela extravasação da glicoproteína muco hipersecretada de células epiteliais brônquios 20,21., A razão exata para a elevação CA 19-9 na doença pulmonar crônica ainda não é verificada, mas presume-se que está relacionada com o processo inflamatório de tissue19,22. CA 19-9 foi sugerido como um biomarcador da progressão da doença para fibrosis pulmonares idiopáticos 23.vários estudos epidemiológicos anteriores demonstraram que os doentes diabéticos são susceptíveis ao cancro pancreático24,25,26. Já foi demonstrado que os valores de CA 19-9 e de HbA1c estão mutuamente correlacionados e que CA 19-9 aumenta proporcionalmente aos níveis de açúcar no sangue27,28., Assim, a elevação de CA 19-9 nos doentes diabéticos deve ser cuidadosamente analisada 29. Em particular, a elevação de cerca de 19-9 nos doentes diabéticos pode levar a um maior medo de cancro do pâncreas. Neste estudo, a diabetes mellitus não controlada foi responsável por uma elevação de CA 19-9 em 10 doentes. Todos os níveis de HbA1c dos doentes foram marcadamente elevados. Após uma regulação cuidadosa dos níveis de açúcar no sangue, tanto os níveis de HbA1c como de CA 19-9 diminuíram. Assim, nos doentes diabéticos com elevação de cerca de 19-9, deve ser realizado um estudo de imagem para excluir o cancro pancreático., Se não for observada qualquer anomalia na imagiologia, recomendamos que se verifique primeiro a HbA1c, uma vez que a diabetes mellitus não controlada pode ser a causa. Se a HbA1c estiver elevada, a glucose no sangue deve ser rigorosamente controlada com medições de acompanhamento de CA19-9 e HbA1c em conjunto. Se CA 19-9 diminuir após o controlo intensivo de açúcar no sangue, podemos especular que a elevação CA 19-9 foi devida a hiperglicemia30,31.na doença ginecológica, CA 19-9 pode aumentar em conjunto com CA 125 na teratomas32,33 cística., Quanto à endometriose, CA 19-9 é elevada em proporção à gravidade da doença 34. Assim, quando uma jovem paciente do sexo feminino apresenta elevação CA 19-9, se não houver doença maligna, recomendamos a verificação de doenças ginecológicas como o primeiro passo.foi relatado que um quisto do baço gigante está associado com a elevação sérica CA 19-935, 36, 37, 38, mas o mecanismo permanece incerto. As células epiteliais internas do quisto do baço eram imunohistocemicamente positivas para CA 19-9 em alguns casos,então pode-se presumir que CA19-9 pode ser secretado a partir destas células 37, 38., Quando o quisto do baço é rompido, o soro CA 19-9 pode ser temporariamente altamente elevado 36. Num caso deste estudo, a CA 19-9 sérica foi elevada para 218 U/mL no dia seguinte à escleroterapia. Pensa-se que a secreção CA 19-9 aumentou temporariamente devido a danos nas células epiteliais por escleroterapia.estudos anteriores sobre a associação entre a elevação de CA 19-9 e doenças benignas foram realizados principalmente em indivíduos assintomáticos que tinham sido diagnosticados como sendo saudáveis após exames de saúde regulares 5,6,7,8,22., Este estudo incluiu não só os indivíduos com heathy provenientes de exames de saúde regulares, mas também doentes sintomáticos cujo nível de CA 19-9 foi avaliado para excluir doenças malignas. Devemos ter cuidado ao interpretar a elevação CA 19-9, mesmo em pacientes sintomáticos, já que CA 19-9 também pode ser elevada em doenças benignas. Se a doença maligna não for encontrada após um trabalho inicial, devem ser avaliadas possíveis condições benignas. A confirmação da causa benigna exacta da elevação de CA 19-9 tem um valor clínico muito importante na medida em que a ansiedade e os testes de acompanhamento desnecessários podem ser eliminados nos doentes., Em indivíduos assintomáticos, CA 19-9 tem pouco valor clínico5, 6, 7, 8. Portanto, para reduzir investigações desnecessárias ou ansiedade sobre a elevação de CA 19-9, é importante realizar o teste de CA 19-9 Apenas quando clinicamente indicado, não quando um doente está assintomático.este estudo indica as doenças benignas que mais frequentemente causam elevação de CA 19-9 e o intervalo de níveis elevados de CA 19-9 em cada doença., Com base neste resultado, sugerimos realizar a seguinte estratégia de diagnóstico ao investigar a causa da elevação de CA 19-9 sem evidência de doenças malignas ou pancreatobiliares: (1) raio-X torácico ou TC tórax, (2) glicose sérica e HbA1c, (3) teste da função hepática, (4) teste da função tiroideia, e (5) revisão de uma TC abdominopelvica para doenças ginecológicas. O diagnóstico pode ser confirmado claramente se as alterações na CA 19-9 coincidirem com o curso da suspeita de doença benigna durante um período de acompanhamento de 1-3 meses., Se CA 19-9 estiver normalizada após o tratamento da doença causadora, não é necessário acompanhamento adicional. CA19-9 continuará a manter um nível elevado constante sem grandes alterações se não for viável tratar a doença causadora, como a bronquiectase. Por conseguinte, não é necessário qualquer seguimento adicional se CA 19-9 não aumentar as duas primeiras follow-ups (Fig. 3).,
Um algarismo de abordagem sistemática para o CA 19-9 elevação, sem evidências de maligno ou pancraetobiliary doenças. F/U, follow-up; CT, tomografia computadorizada; HbA1C, a hemoglobina A1C.
Mesmo depois de procurar por um motivo apropriado para o CA 19-9 elevação, lá permaneceu alguns casos sem causa possível. Tong et al. foi relatado que 218 (42,8%) dos 502 indivíduos com CA 19-9 elevados em um exame de saúde não tinham uma causa precisa., Destes, 58 (26, 6%) tinham consistentemente elevado CA 19-96. Ventrucci et al. notificada em 10 doentes com elevação constante de CA 19-9 sem qualquer malignidade, a sua CA 19-9 variou entre 112 e 1338 U/mL13. No nosso estudo, houve 45 casos em que a causa da elevação CA 19-9 permaneceu desconhecida após investigação. Em 10 doentes entre eles, a CA 19-9 manteve-se consistentemente elevada sem doença causal durante o período de acompanhamento. É bem conhecido que os genes Lewis (FUT3) e Secretor (FUT2) regulam CA 19-9 secreção 39,40,41., A inatividade de Lewis raramente leva à secreção de CA 19-9, e a inatividade de Secretor pode aumentar a secreção CA 19-9. Os doentes foram divididos em três subgrupos com base nos seus genotipos: grupo de Lewis(−), Secretor(−)/Lewis (+) e Secretor(+)/Lewis(+) 39. O nível sérico de CA 19-9 pode ser elevado no grupo do Secretor(−)/Lewis (+). Deve ter-se em conta que o nível sérico de CA 19-9 é afectado por genotipos quando existe uma elevação de CA 19-9 sem uma doença causal.
A maioria das doenças benignas são caracterizadas por uma diminuição ou valor constante de CA 19-9 após acompanhamento., Por outro lado, cerca de 19-9 em doenças malignas podem ser acentuadamente elevadas mesmo após um curto período de acompanhamento 6. Por conseguinte, quando a causa da elevação de CA 19-9 é desconhecida mesmo após um rastreio sistemático, estes doentes devem ser submetidos a um estudo de seguimento após 1 mês. Se CA 19-9 permanece consistentemente elevado sem alteração, recomendamos que volte a verificar CA 19-9 depois de 3 meses. Se o nível de CA 19-9 diminuiu ou normalizou acentuadamente, um estudo de seguimento consecutivo de CA 19-9 não tem qualquer benefício clínico, mesmo que a causa exacta da elevação não tenha sido explicada., Se CA 19-9 aumenta continuamente, a necessidade de mais investigação para descartar doenças malignas é de extrema importância (Fig. 3).
uma limitação deste estudo é que foi um estudo retrospectivo e as razões para o teste CA 19-9 variaram pelos indivíduos, de modo que as causas da elevação CA 19-9 em doenças benignas não podiam representar a frequência das doenças causais na situação clínica real. A segunda limitação é que era impossível eliminar a possibilidade dos erros laboratoriais. No entanto, o nosso hospital tem Gestão de qualidade para o teste CA 19-9., Além disso, o médico de laboratório (Y. Park) voltou a verificar a possibilidade de erro laboratorial em indivíduos cuja CA 19-9 elevada sem causas e voltou ao normal dentro de um mês. Não foram encontradas provas de erro de teste. A terceira limitação é que a associação entre a doença benigna e a elevação CA 19-9 foi presumida, mas sem evidências definidas. Apenas a reprodutibilidade de CA 19-9 elevação por doença benigna será uma evidência definitiva. No entanto, é difícil num contexto clínico e não é possível neste estudo retrospectivo., No entanto, pensamos que o princípio da determinação das doenças causadoras neste estudo é prático e persuasivo.em conclusão, deve ser realizada uma abordagem sistemática para identificar a doença benigna que causa a elevação de CA 19-9 em doentes sem evidência de doenças malignas ou pancreatobiliares. Sugerimos um algoritmo para investigar as causas e acompanhar estes pacientes. Os parâmetros e testes a serem examinados são Raio-X ao tórax ou TC, revisão da TC abdominal para a doença ginecológica, função hepática, açúcar no sangue e HbA1C, e função tiroideia., Através deste processo, os pacientes podem evitar o medo de doenças malignas ocultas e podem ser poupados de um estudo de acompanhamento desnecessário.
