a fim de compreender o peso da nossa vida intra-uterina até à idade adulta, temos de compreender os nossos genes. Supõe-se que pelo menos 24.000 genes constituem o projeto humano e que mais de 250 desses genes podem ajudar a determinar o nosso peso .cerca de 40.000 anos atrás, em algum lugar do mundo, um casal Paleolítico emergiu para se tornar o grande, grande, grande… avós de todos nós., Seus genes ainda habitam nossas células, e nós continuamos a passá-los de uma geração para a seguinte, e esses genes ainda moldam nossas vias metabólicas. Temos de olhar para os nossos antepassados paleolíticos para compreender os problemas actuais da obesidade, diabetes e muitas outras doenças. Devemos olhar para esses genes para saber por que o ambiente que criamos é tão agressivo para a nossa saúde. Devemos entender como e por que os genes que eram vantajosos no passado são tão deletérios agora .os nossos antepassados eram nómadas. Costumavam viajar longas distâncias em busca de comida., As fontes de alimentação não eram fiáveis e nunca ninguém sabia exactamente onde ou quando receberiam a próxima refeição. Quando os alimentos estavam presentes, especialmente como gordura e proteína de origem animal, armazenar calorias dentro do corpo era uma estratégia muito sábia .os homens paleolíticos eram possivelmente magros, musculados e fortes. Os seus corpos evoluíram para resistir ao perigo que estava em todo o lado. Eles costumavam ter atividade física vigorosa e alimentos insuficientes era um risco constante .,mulheres como os homens costumavam ser fisicamente ativas e para complementar o que os homens traziam de volta para casa, elas colhiam frutos secos, bagas, frutas, legumes e raízes. A obesidade supostamente não existia, porque o abastecimento alimentar era tão incerto .não podemos ter a certeza, mas possivelmente a Dieta Paleolítica era de aproximadamente 30% de proteína que vinha do peixe e da carne. Podemos certamente supor que os mamíferos que os nossos antepassados comeram também eram magros; provavelmente não viviam em rações ou pastavam em pastagens cuidadosamente geridas., Eles tiveram que se esforçar para obter alimentos e evitar se tornar a refeição de algum outro animal. Assim como os caçadores que os caçavam, sua composição corporal era composta em grande parte por músculos .a dieta dos nossos antepassados consistia possivelmente em até 100 gramas de fibra por dia, o que é 5 a 10 vezes maior do que é típico hoje em dia. A gordura correspondia a aproximadamente 20 por cento e era principalmente insaturada uma vez que costumava vir de frutos secos e sementes. Como a carne também era magra, a Dieta Paleolítica era minimamente composta por gordura saturada .,homens e mulheres paleolíticos não viveram muito tempo, possivelmente menos de 20 anos. Se sobreviveram ao nascimento e à infância, a maioria morreu no que consideramos hoje jovem adulto. Eles eram vulneráveis à fome, predadores, acidentes e infecções; as mulheres enfrentavam tudo isso mais o risco de parto. Podemos certamente assumir que os nossos antepassados não tinham problemas de saúde relacionados com a obesidade que nos atormentam hoje. Devido à sua baixa ingestão de gordura, seus vasos sanguíneos estavam provavelmente livres de depósitos de gordura e acidente vascular cerebral; ataques cardíacos e pressão arterial elevada foram possivelmente raros., A Diabetes e a obesidade não eram conhecidas naqueles dias. Além disso, não vivendo tanto tempo, eles não teriam tempo para desenvolver doenças crônicas .os genes dos nossos antepassados paleolíticos evoluíram para pessoas que passaram os seus dias em actividade física constante e cuja dieta era baixa em calorias e em gordura saturada. Embora a evolução tenha selecionado genes que poderiam suportar tempos de fornecimento de alimentos pobres, invernos longos e longos períodos de secas recorrentes., Estes genes foram chamados genes poupados porque ajudaram a maximizar a quantidade de energia que poderia ser obtida e armazenada a partir de cada caloria consumida .
Um mecanismo possível para realizar isso foi a resistência à insulina (IR) que era uma condição adaptativa para os bebês, antes e depois do nascimento, a fim de usar algumas calorias de forma mais eficiente. Em tempos em que a comida era mais abundante, estes genes permitiriam que estes bebês comessem mais e armazenassem gordura corporal para os tempos difíceis futuros que certamente viriam., Quando os alimentos eram escassos, estes genes preservavam as reservas de gordura, retardando o metabolismo e mantendo as reservas de energia do corpo .os genes poupados eram vantajosos para a vida na era paleolítica. Há cerca de 10.000 anos, o mundo começou a mudar. Muitos humanos desenvolveram a agricultura, animais domesticados, deixados para trás seu modo de vida nômade, assentaram e desenvolveram cidades e civilizações. As fomes tornaram-se menos frequentes e o ambiente nutricional foi alterado. Os seres humanos começaram a comer mais grãos e, consequentemente, menos peixe, frutas e legumes., Os animais começaram a ser criados em espaços fechados e também se tornaram mais gordos. A gordura saturada que continha era menos favorável ao metabolismo humano e ao sistema cardiovascular .parece que estes genes poupados se tornaram menos importantes em sociedades com melhor clima e suprimentos abundantes. Isso ajuda a explicar por que a obesidade e a diabetes, por exemplo, são mais comuns em algumas partes do mundo do que em outras .,nas décadas de 1980, Barker desenvolveu uma hipótese segundo a qual muitos eventos nutricionais que ocorrem durante a vida intra-uterina e no início da infância influenciarão o desenvolvimento de doenças adultas. Isto se tornou a chamada hipótese Barker .Lucas, propôs o termo “programação” para descrever o processo pelo qual um evento adverso que ocorre em um período crítico de desenvolvimento, tem significância duradoura ou ao longo da vida . A programação Fetal abriu o campo para uma ampla pesquisa sobre a origem fetal de doenças adultas., A associação entre o baixo peso à nascença (LBW), que reflete o estado nutricional intra-uterino, e o desenvolvimento de doenças adultas foi confirmada em muitos estudos para diabetes tipo 2 (T2D), hipertensão (HT) e doenças cardíacas isquêmicas (IHD) . Estas conclusões serão apresentadas no presente reexame.a hipótese de Barker sugere que a sub-nutrição e outros insultos ou estímulos adversos no útero e durante a infância podem alterar permanentemente a estrutura, fisiologia e metabolismo do corpo., Os efeitos duradouros ou ao longo da vida da subnutrição dependerão do período de desenvolvimento em que ocorre. No início da gestação irá reduzir o tamanho do corpo permanentemente, enquanto no final da gestação terá efeitos profundos sobre a forma do corpo sem necessariamente reduzir o tamanho do corpo. Fetos e recém-nascidos que estão crescendo rapidamente são mais vulneráveis à sub-nutrição. Estes efeitos incluem a alteração da expressão do gene, redução do número de células, desequilíbrio entre os tipos de células, estrutura de órgãos alterada, padrão de libertação hormonal e respostas hormonais ., Assim, as tendências do nosso corpo para se tornar obeso, para desenvolver T2D e muitas outras doenças na idade adulta são afetadas por nossos genes, nosso desenvolvimento precoce e nosso estilo de vida .
As pistas que levaram Barker, um renomado epidemiologista para formular sua hipótese começou a ser descoberto quando ele foi estudar as tendências temporais na incidência de IDH na Inglaterra e no país de Gales .,
A incidência do IDH aumentou rapidamente no mundo ocidental no início do século 20, e nos dias atuais tem sido crescente nos chamados países em desenvolvimento, tais como China, Índia, Rússia e em muitos países do leste Europeu. Tais mudanças abruptas, em um período de tempo tão curto, não puderam ser explicadas por mudanças genéticas, e então a atenção dos cientistas foi direcionada para o estilo de vida existente nos países industrializados. A relação do IHD com a obesidade, o hábito de fumar, os níveis elevados de colesterol e o stress, entre muitos outros factores, têm sido bem estabelecidos .,em 1977, Forsdahl encontrou variações consideráveis nas taxas de mortalidade de IHD em vinte condados noruegueses. Ele sugeriu que essas variações não poderiam ser explicadas pelas atuais diferenças de nível de Vida existentes na época. Tais diferenças existiam no passado, como foi demonstrado por grandes variações na mortalidade infantil. Verificou-se uma correlação positiva significativa entre a mortalidade por idades ajustada pelo IHD nas pessoas com idades compreendidas entre os 40 e os 69 anos e a mortalidade infantil do Condado relacionada com os primeiros anos nas mesmas coortes., Suas descobertas sugeriram que grande pobreza na infância e adolescência seguida de prosperidade, era um fator de risco para a IHD .ao estudar a distribuição geográfica da mortalidade pela IHD, Barker constatou que, embora o aumento da IHD na Inglaterra e no País de Gales tenha sido associado ao aumento da prosperidade, paradoxalmente, as taxas de mortalidade por IHD eram mais elevadas nas áreas menos prósperas. Observou-se uma forte relação geográfica entre as taxas de mortalidade IHD em 1968-78 e a mortalidade infantil em 1921-25. Verificou-se que a IHD estava fortemente correlacionada com as taxas de mortalidade neonatal e pós-neonatal., Estes achados o levaram também a sugerir que a má nutrição no início da vida aumenta a susceptibilidade aos efeitos de uma dieta rica .Barker concluiu então que a sub-nutrição em mulheres em idade fértil poderia ser a origem de altas taxas de IHD na próxima geração, uma vez que prejudicaria a capacidade de uma mulher nutrir seu bebê no útero e na infância .
O Hertfordshire registros
a fim de testar a hipótese de que o IDH é programado no útero, foi necessário estudar as pessoas, agora, no meio e final de vida cujo crescimento inicial tinha sido gravado em algum lugar., Barker então empreendeu uma busca por registros médicos de bebês nascidos no início de 1900, com o pessoal do Medical Research Council of Britain. Procuraram nos arquivos e nos registos hospitalares por todo o país. Muitos foram encontrados; alguns estavam em grandes coleções preservadas por muitos anos, alguns não tinham mais de algumas centenas de registros que foram mantidos por uma clínica ou uma parteira. Alguns foram encontrados em jangadas, barracas, garagens, caldeiras ou porões inundados., Finalmente, em Hertfordshire, um condado localizado na região leste da Inglaterra, ao norte de Londres, as nomeações feitas por Ethel Margaret Burnside, a principal visitante de saúde do primeiro condado e inspectora de parteiras foram encontradas. Ela criou um exército de enfermeiras treinadas para atender mulheres em idade fértil e para aconselhar as mães sobre a saúde de seus bebês .a partir de 1911, quando uma mulher em Hertfordshire teve um bebé, foi acompanhada por uma parteira que visitava a sua casa a intervalos regulares para obter informações sobre a saúde e o desenvolvimento do bebé., O peso foi registrado no nascimento e em um ano de idade, quando as visitas cessaram. A partir de 1923, os visitantes de saúde continuaram suas visitas até que a criança tinha cinco anos de idade. Os livros contendo essas informações foram mantidos até 1945. Eles foram encontrados pelo Conselho de Pesquisa Médica em 1986 .com os dados encontrados nos livros de Hertfordshire, Barker usou registros do Serviço Nacional de Saúde da Inglaterra para rastrear cerca de 16.000 homens e mulheres que haviam nascido neste Condado entre 1911 e 1930., Ele então comparou informações sobre seu estado de saúde atual com os dados infantis que foram coletados pelas enfermeiras de Burnside. Em 1989, quando seu estudo foi publicado, 3,865 pessoas já haviam morrido com idades entre 20 e 74 anos. Ele observou que a mortalidade por IDH é quase duas vezes mais prevalente em pessoas que tiveram um peso ao nascer ≤ 2.500 g quando comparado com aqueles que tinham um peso à nascença igual ou superior a 4.000 g. Barker descobriram que homens que tinham sido pequena no nascimento, e que ainda eram pequenos na época, estavam em maior risco de apresentar IDH., As taxas de mortalidade por qualquer outra doença não tinham relação com o peso à nascença .investigação subsequente em todo o mundo, encontrou igualmente fortes associações entre a LBW e a IHD .
a hipótese do fenótipo frugal ou a síndrome do bebé pequeno
a hipótese do fenótipo frugal foi proposta com base em estudos que mostraram que os indivíduos que tinham um LBW (bebés pequenos) têm um risco aumentado de desenvolver sintomas da síndrome metabólica (MS), T2D e doenças cardiovasculares (DCV) mais tarde ., Esta hipótese, tinha as duas premissas seguintes: 1) LBW é um indicador de nutrição materna e, consequentemente, fetal, e 2) as características fenotípicas que levam a uma “economia” de energia são benéficas para o indivíduo em condições de má nutrição pós-natal. Essencialmente, esta hipótese propõe que a sub-nutrição pré-natal leva à diminuição da secreção de insulina e, simultaneamente, IR no feto que, por sua vez, retarda o ganho de peso pré-natal. Este fenótipo resulta de adaptações fetais ativas e é preservado para o tempo de vida dos indivíduos afetados ., Assim, na vida posterior, esse fenótipo deve ser “Económico” e ajudar os indivíduos afectados a lidar melhor com as condições de escassez de alimentos. No entanto, em condições afluentes nas sociedades ocidentais modernas esta vantagem transforma-se em uma desvantagem e leva ao MS, T2D e CVD .
uma criança pequena para a idade gestacional (SGA) é um bebê com menos de 2.500 g no nascimento ou nascido com um peso de nascimento e/ou comprimento sob dois desvios padrão (2 SDs) para a idade gestacional e sexo da população ., A determinação da idade gestacional é geralmente difícil, sendo os mais precisos aqueles realizados com ultra-som, enquanto aqueles avaliados a partir da época do último período menstrual normal são enganáveis .
os bebés SGA podem ter o seu peso à nascença (SGA-w) afectado, o seu comprimento à nascença (SGA-l) ou ambos (SGA-w/l). Estes subgrupos atingem a altura final de diferentes formas. As crianças nascidas SGA-w são mais propensas a alcançar o crescimento após o segundo ano de vida, enquanto as crianças SGA-w/l mais frequentemente permanecem curtas na idade adulta .,
um atraso de crescimento é uma falha que pode ocorrer durante o desenvolvimento intra-uterino e é chamado atraso de crescimento intra-uterino (IUGR). Se esta condição for detectada, tanto a mãe como o feto devem ser submetidos a monitorização adequada por biometria fetal e ultra-sonografia doppler dos vasos sanguíneos uterinos e fetais .etiologia da síndrome do bebé pequeno ou pequena para a idade gestacional
a maioria dos doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional não têm uma etiologia clara para esta condição., No entanto, várias condições maternais e fetais foram identificadas como fatores causadores do nascimento de um bebê SGA.
Materna fatores podem estar relacionados com a insuficiente fornecimento de substrato para o feto durante o desenvolvimento, devido a muitas causas diferentes, como a redução materna ingestão de alimentos, materna, doenças sistêmicas, tais como HT e diabetes, doença periodontal, anormal da placenta função que pode levar a uma deficiência útero-placentária fornecimento de sangue ou rompimento da placenta transferência, prematuro da placenta, do miocárdio ou mal-o desenvolvimento da placenta., A maioria destes factores pode influenciar o crescimento durante o último trimestre de Gravidez e resultar predominantemente em IUGR que se refere ao fraco crescimento de um bebé durante a gravidez no útero da mãe . Outros fatores que contribuem para a SGA são: paridade, etnia, parto com menos de 16 anos e mais de 35 anos de idade e história anterior de crianças nascidas SGA. O tamanho dos pais parece ser menos importante no peso do nascimento do bebé .,a exposição do feto a um meio intrauterino tóxico causado pelo tabaco, pelo consumo de álcool ou pelo abuso de drogas ilícitas aumenta o risco de nascimentos VAG ou IUGR. Fumar durante a gravidez tem a influência mais significativa com um risco relativo de 3,24 .vários fatores fetais estão relacionados com o nascimento de um bebê SGA, como algumas anomalias cromossômicas, como a disgenesia gonadal, síndrome de Edward, síndrome de Turner, síndrome de Down e Síndrome de Prader-Willi .
o fenótipo frugal parece estar fortemente associado com o nascimento de um bebé SGA., Vários mecanismos foram propostos para explicar o atraso do crescimento do feto e da criança. Supõe-se que o crescimento seja alterado tanto quantitativa como qualitativamente por um ambiente nutricional pobre. As perturbações metabólicas dependem do período de gestação em que uma fome afetou a mãe e as crianças, como um estudo holandês SGA mostrou ao examinar a população que sofreu de fome durante a Segunda Guerra Mundial . Se a exposição fetal ocorrer durante o início da gravidez, irá afectar o metabolismo lipídico, mas se ocorrer no final da gravidez, irá afectar o metabolismo da glucose ., Supõe-se que um desenvolvimento inadequado da massa das células beta pancreáticas e sua função são a ligação entre a má nutrição fetal, IR e T2D mais tarde na vida. Um fenótipo económico é adaptado para sobreviver em más circunstâncias nutricionais. Mais tarde, na idade adulta, a ingestão abundante de alimentos e a diminuição da despesa energética levam à obesidade, intolerância à glucose e HT entre muitas outras doenças, causadas por alterações epigenéticas que ocorreram durante a vida intra-uterina .como pode importar 50 ou mais anos de atraso que uma pessoa tenha nascido pequena?, Hoje em dia, há evidências convincentes que ligam fatores epigenéticos a muitas doenças humanas. Fatores epigenéticos, por diferentes tipos de reações, podem mediar a interação entre genes e ambiente, resultando na ativação ou repressão da transcrição genética, ou até mesmo silenciando a transcrição genética. As reacções epigenéticas mais importantes que afectam a transcrição genética são a acetilação e a metilação. Estas reações ocorrem principalmente na cauda de histonas que são proteínas onde o DNA é envolvido. Brownlee et al., demonstraram em células endoteliais aórticas humanas que a concentração excessiva de espécies reactivas de oxigénio (ROS) pode induzir a monometilação da lisina a partir da histona 3, aumentando a expressão da subunidade p65 do factor nuclear kappa beta. Esta reacção é responsável pelo aumento da transcrição da molécula de adesão às células vasculares 1 e da molécula de quimioattractante de monócitos 1, ambas relacionadas com diabetes, hipertensão e outros componentes da em .
Plagemann et al., recentemente demonstrado em modelos animais, que o neonatally adquiridos adipogenic e diabetogenic fenótipo provavelmente pode ser causado, pelo menos em parte, pelo excesso de nutrição no pré-e/ou período neonatal, que pode levar a alterações dos padrões de metilação do DNA dentro do promotor regiões de genes cujos produtos estão envolvidos no hipotálamo regulamento de apetite, peso corporal e o metabolismo., Na região promotora da proopiomelanocortina (POMC), a neurohormona anorexigénica mais importante, os ratos recém-alimentados com sobrealimentação, desenvolvem hipermetilação dos locais de ligação do factor de transcrição activante, em paralelo com a hipometilação num local de ligação do factor de transcrição inibitório. Verificou-se que a região promotora do promotor do gene do receptor da insulina hipotalâmica é hipermetilada., Estes estudos sugerem que a programação perinatal do aumento a longo prazo da obesidade e do risco de diabetes devido à sobre nutrição neonatal pode ocorrer através de padrões de metilação alterados das regiões Promotoras dos neuropeptídeos e receptores de regulação do peso corporal nervoso central .,
Consequências do pequeno-bebê-ou síndrome de pequenos para a idade gestacional dos recém-nascidos, crianças e adolescentes
Durante o período neonatal SGA bebês apresentam maior risco de hipoglicemia, hipotermia, hypercoagulability, hiperbilirrubinemia, hipotensão, enterocolite necrosante, síndrome do desconforto respiratório, menor Apgar, artéria umbilical acidose, mais intubations e complicações durante o parto e a cerca de 20 vezes maior risco de morte neonatal de recém-nascido adequado para a idade gestacional (AGA) de peso .,
nos dois primeiros anos de vida, cerca de 90-95% das crianças nascidas SGA apresentam um crescimento de recuperação . Mais de 80% das crianças que nasceram pequenos para a idade gestacional alcançam o crescimento durante os primeiros seis meses de vida . O índice Ponderal à nascença não está relacionado com o crescimento pós-natal em crianças nascidas SGA, mas o comprimento do nascimento e a altura do alvo (parental) são importantes. A influência genética no crescimento parece começar desde o início da infância. Para as crianças SGA, nascer curto ou tornar-se curto durante os dois primeiros anos de vida é semelhante em termos de risco para adultos de curta estatura .,nos anos de infância, cerca de 10% das crianças nascidas SGA não alcançam crescimento após o segundo ano de vida e permanecem Curtas (≤ 2 SDs) durante a infância, adolescência e idade adulta . Verificou-se que o risco de uma altura final curta para adultos era cinco vezes superior para crianças com LBW e sete vezes superior para crianças com baixo Comprimento à nascença, em comparação com crianças com tamanho normal de nascimento. Aos 20 anos, homens e mulheres tinham 4,50 cm e 3.,94 cm, respectivamente, mais curtos do que os nascidos com AGA, e também aumentaram os níveis de insulina e de proinsulina, que podem ser marcadores de alterações precoces na sensibilidade à insulina .as crianças nascidas SGA parecem ter efeitos independentes modestos na aprendizagem, cognição e atenção na adolescência . Eles também têm um maior risco de ser psicossocialmente desfavorecidos, menos socialmente competentes e apresentam mais dificuldades comportamentais devido a deficiências do desenvolvimento neurocognitivo e educacional e também dificuldades específicas de adaptação para a baixa estatura ., Estas crianças também apresentam baixas pontuações de alerta, instabilidade de humor, diferenças significativas nas realizações acadêmicas e profissionais .crianças nascidas SGA apresentam início precoce e rápido da puberdade; a amplitude do espurt puberdade é pequena e atingem a sua altura final mais cedo do que as crianças nascidas com AGA. As meninas têm uma menarca avançada em 5-10 meses e os meninos têm mais alterações genitais .,após os resultados de Barker das fortes associações entre LBW e IHD, foi sugerido que muitas doenças da idade adulta poderiam ter uma origem fetal. Muitos estudos subsequentes mostraram a associação entre o LBW e um maior risco de desenvolver várias doenças adultas.em 1976, Ravelli et al., realizaram um estudo histórico de coorte de 300.000 homens de 19 anos expostos à fome holandesa de 1944-45 e examinados na indução Militar., Eles descobriram que os resultados eram opostos, dependendo do tempo de exposição. Durante o último trimestre de Gravidez e os primeiros meses de vida, a exposição à fome produziu taxas de obesidade significativamente mais baixas, sugerindo que a privação nutricional afetou um período crítico de desenvolvimento para a celularidade adiposa-tecidular. Durante a primeira metade da gravidez, no entanto, a exposição resultou em taxas de obesidade significativamente mais elevadas, consistente com a conclusão de que a privação nutricional afetou a diferenciação dos centros hipotalâmicos que regulam a ingestão de alimentos e crescimento .,
Muitas outras condições foram identificados, tais como um aumento do risco de DM2 e IR com uma diminuição da insulina, o que estimulou a captação de glicose ; elevadas taxas de mortalidade IDH ; maior risco de desenvolvimento de MS ; DCV e HT, independentemente de fatores genéticos, compartilhada ambiente familiar e fatores de risco para HT na idade adulta, incluindo índice de massa corporal ; dislipidemia com um aterogênicas perfil lipídico e obesidade . Todas estas constatações foram confirmadas em muitas populações distintas , como nos EUA , Suécia , França, Noruega e Finlândia ., A associação entre LBW e T2D foi considerada forte mesmo após a correção de muitos fatores de risco e é independente do grau de obesidade, frequência e intensidade da atividade física .,
as evidências Epidemiológicas desta relação casual tem sido estendido a muitas outras doenças, tais como o aumento do risco de câncer de mama , doença renal em estágio final, principalmente durante os primeiros 14 anos de vida , a osteoporose , espontânea hipotireoidismo , a asma em adultos , a hipertrofia cardíaca , depressão , masculino, problemas de saúde reprodutiva, incluindo hipospádia, criptorquidismo e o câncer de testículo , cirrose hepática , a esquizofrenia adulta , adultos com perda auditiva , síndrome do ovário policístico e precoce pubarche .,
o fenótipo que parece estar mais fortemente associado a riscos mais elevados de doenças adultas é o LBW seguido de um rápido crescimento de recuperação .
