Abstract
linfócitos T citotóxicos (CTL) desempenham um papel crucial nas infecções e na imunidade antitumoral. A indução e ativação de Tcl específicos a antígenos é uma estratégia importante na imunoterapia para várias doenças, e vários pesquisadores têm focado na modulação da indução e função do TCL. As células T (NKT) de matador Natural são uma área de foco importante dos pesquisadores que estudam respostas imunomodulatórias a tumores e doenças infecciosas., As células NKT cd1d-restricted consistem em células NKT do tipo I e células NKT do tipo II. -as células NKT do tipo I activadas pela galactosilceramida (- GalCer) secretam tanto as citocinas Th1 (por exemplo, IFN-) como Th2, afectam a expressão de moléculas Co-estimuladoras nas células imunitárias e regulam o sistema imunitário do hospedeiro. As células NKT do tipo II, no entanto, são estimuladas pela sulfatida, um auto-glicolípido derivado da mielina, e desempenham um papel imunossupressor no modelo animal de doenças auto-imunes. A geração, ativação e supressão de CTL são fortemente afetadas pelas células NKT de tipo I e tipo II., Assim, a regulação destas células NKT leva à modificação da função CTL. O CTLs contribui para as respostas antimicrobianas, imunes antitumorais e autoimunes. A compreensão do papel das células NKT na regulação da geração CTL, ativação e supressão permitem o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para estas doenças.
1., Introdução Os linfócitos T citotóxicos (CTL) constituem uma subpopulação linfocitária distinta e são induzidos por vários estímulos diversos, incluindo os principais antigénios de histocompatibilidade, antigénios proteicos, vírus e bactérias e parasitas intracelulares. CTLs reconhecem peptídeos ligados ao principal complexo de histocompatibilidade (MHC) moléculas classe I, e a ativação e proliferação de CTLs são induzidas pela exposição a antigénios específicos. CTLs activados secretam os mediadores citolíticos essenciais (perforina, granzima, etc.,) e induzir apoptose em células alvo (células tumorais, células infectadas virais, etc.). Além disso, os CTLs activados secretam várias citoquinas, tais como o interferão gama (IFN-) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF -), que aumentam a apresentação do antigénio e mediam efeitos antipatogénicos. Relatórios anteriores mostraram que várias citoquinas, tais como interleucina-(IL2) ou IFN-produção de células T CD4 são necessárias para a geração de imunidade CTL eficaz à infecção e ao cancro . A modulação da indução e funções CTLs é fundamental para projetar estratégias eficazes contra vários vírus e tumores.,
CD1d-restricted natural killer t (NKT) cells have recently gained importance as one of the regulators of the immune system. As células NKT desempenham um papel na resposta imunitária em infecções, cancros, alergias, doenças auto-imunes, e assim por diante. As células NKT formam uma única população de linfócitos que expressa tanto os receptores naturais matadores (NK) quanto os receptores das células T (TCRs). A maioria das células NKT utilizam um rearranjo invariante de cadeia TCR (Va14-Ja18 em ratos e V24-J18 em humanos)., Os estudos sobre as células NKT foram realizados principalmente utilizando-galactosilceramida (- GalCer); este composto foi isolado de uma esponja marinha e desenvolveu-se como um composto anti-tumor e não se encontra em células de mamíferos . Várias células NKT em ratos são manchadas com α-GalCer carregado no CD1d-tetramer. These-GalCer-reactive NKT cells are called invariant or type I NKT cells. As células NKT do tipo I têm a notável capacidade de produzir tanto Th1 (por exemplo, IFN-) quanto Th2 (por exemplo, Th2)., Citocinas, IL-4, IL-10) na estimulação e pode posteriormente ajudar a ativar outras células imunitárias, tais como células T, células NK (natural killer cells), ou células dendríticas (DCs) . Células NKT invariantes ativadas, como outras células citotóxicas, tais como células NK ou CTLs, podem induzir a morte celular nas células alvo expressando moléculas efetoras indutoras de morte celular, incluindo o ligando Fas (FasL) e o ligando indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL) .
algumas células NKT restringidas por CD1d não expressam V14-J18; elas são chamadas de células NKT não-Classic ou tipo II., Estas células são mais heterogêneas do que as células NKT tipo I em termos de uso da cadeia TCRa e TCRß; no entanto, elas também produzem ambas as citocinas Th1 e Th2 na estimulação TCR . Recentemente, sulfatida, um auto-glicolípido derivado da mielina, foi relatado para estimular especificamente as células NKT tipo II. A injecção de sulfatida in vivo preveniu fortemente o aparecimento da doença num modelo de encefalite auto-imune experimental induzida pelo Th-1; Isto sugere que as células NKT tipo II têm uma forte função imunoregulatória. Outros estudos relataram o papel imunossupressor das células NKT tipo II., Por outro lado, foi anteriormente notificado que as células NKT tipo II são activadas em resposta a hepatócitos que expressam antigénios virais da hepatite B em ratinhos transgénicos modelo de infecção aguda pelo vírus da hepatite B. Neste modelo, as células NKT tipo II podem causar lesões das células hepáticas e recrutar células inflamatórias linfomonucleares. Assim, as células NKT tipo II podem ter a capacidade de induzir o inflamatório. As células NKT (tipo I e tipo II) desempenham um papel crítico na modulação imunitária., No presente artigo, revisamos o papel das células NKT na regulação das respostas imunológicas, particularmente indução e função CTL.2. Papel das células NKT na indução e activação do CTL
vários estudos demonstraram que a activação das células NKT tipo I está intimamente associada à eliminação das células cancerígenas , ou de vários agentes patogénicos . Os CTLs estão envolvidos em respostas imunitárias adaptativas e são os principais intervenientes na mediação da imunidade contra patógenos e tumores., O aumento da indução e activação do CTL através da activação das células NKT tipo I causa imunopotenciação contra tumores ou micróbios. Em vários estudos, IL-12 ou-GalCer foi geralmente usado para ativar células NKT tipo I. A administração IL-12 pode conter uma grande quantidade de th-1 citocina (IFN-) de forma dependente das células NKT do tipo I. Por outro lado, as células NKT activadas do tipo I segregam ambas as citocinas Th-1 (IFN -) e th-2 (IL-4). Assim, várias substâncias estimulatórias das células NKT tipo I exibem diferentes padrões de produção de citocinas., O nosso grupo avaliou e confirmou previamente o papel das células NKT activadas na indução de CTLs específicos do vírus da hepatite B. Além disso, são frequentemente observadas células precursoras CTL específicas do VHB nos bílis do antigénio de superfície do VHB (HBsAg) ratinhos transgénicos; estes ratinhos mostram tolerância imunológica ao Aghbs quando os animais são pré-tratados com Aghbs e-GalCer. Consistente com este resultado, foram observadas respostas reforçadas das células T usando OCH, um análogo de alfa-GalCer com uma cadeia esfingosina truncada e uma capacidade reduzida para induzir IFN- ., Este relatório demonstrou que o efeito potenciador da estimulação celular iNKT nas respostas das células T não requer IFN-. Nesta seção, nós resumimos o mecanismo de indução e ativação CTL após a ativação de células NKT tipo I em resposta a vários estímulos, incluindo citocinas, moléculas coestimulatórias e células dendríticas (DCs). Várias citocinas, moléculas Co-estimuladoras e DCs contribuem fortemente para a indução e ativação de CTLs (Figura 1).,
rede Celular e molecular mecanismos de CTLs as respostas mediadas por tipo I e tipo II NKT células. As células NKT activadas do tipo I têm dois efeitos distintos que regulam a função CTL. Os CTLs são ativados por células NKT tipo I via citoquinas (IL-2, IL-12, IFN -𝛾 e TNF-𝛼) e moléculas costimulatórias (CD40L e CD28). Em contrapartida, o aumento da expressão das citoquinas de Th2 (IL-4) e de outras moléculas Co-estimuladoras (CTLA-4 e PD-L) inibe a produção ou activação de CTL., As células NKT activadas do tipo II suprimem a actividade CTL através das citoquinas (IL-4, IL-13 e TGF-𝛽).
2.1. As citoquinas mediam a indução CTL através da activação das células T
CD8-positivas requerem vários estímulos para se tornarem completamente activados e para induzir diferenciação e proliferação. Várias citocinas, moléculas coestimulatórias e células imunitárias desempenham um papel crítico na indução e ativação do CTL. Verificou-se que várias citoquinas recombinantes, nomeadamente IL-2, IL-4 , IL-7 , IL-10 , IL-12 , IL – 15 e TNF , melhoraram significativamente a produção de CTL., A extensão do aumento depende do antigénio particular, populações de células que respondem, e vários ambientes. Em particular, verificou-se que a IL-2 induz potentemente citotoxicidade específica. Verificou-se que a IL-2 é uma citoquina endógena importante para a produção de CTL , uma vez que as células de ratinhos com deficiência em IL-2 apresentam uma produção in vitro diminuída de CTL, e o tratamento com anticorpos anti-IL-2 ou anti-IL-2 bloqueia a produção de CTL. Recentemente, Lin et al. também demonstrou que a vacina do ADN que codificou uma fusão das proteínas IL-2 E E7 gerou a maior frequência de células T CD8+ específicas do E7 in vivo ., A IL-2 parecia ser uma citoquina crítica para a indução de CTL in vivo. Temos relatado anteriormente que a ativação de células NKT tipo I promove fortemente a proliferação de CTLs específicos do HBsAg através da produção de altos níveis de IL-2. O aumento da produção IL-2 foi observado pelo menos 24 horas após a administração de-GalCer. Embora se tenha verificado que a produção de IL-2, IL-4, IFN-e TNF aumentou após a administração de GalCer, a contribuição de IL – 2 foi significativamente mais elevada do que a de outras citoquinas (IL-4, IFN-e TNF) no aumento da produção de CTL., O bloqueio do sinal receptor IL-2/IL-2 conduziu a uma inibição da produção de IFN e IL – 12 pela DC e à diminuição da actividade estimuladora das células T. O sinal receptor IL-2 / IL-2 contribui para várias citoquinas que desempenham um papel importante na indução CTL. Outro relatório mostrou que a actividade adjuvante de-GalCer se perde em ratinhos sem receptor IFN . Estes dados indicam que o IFNs é importante para mediar o efeito adjuvante de-GalCer., IFN-secreted by NKT and / or NK cells acts on antigen-presenting cells (APCs) by upregulating the MHC class I processing machinery or enhances the acquired APCs-mediated immune response by directly acting on antigen-specific CD8-positive T cells. Moreno et al. demonstrou que os anticorpos anti-IFN inibem o aumento da indução do CTL by – GalCer . A produção IL-12 a partir de PCs também é melhorada pela ativação das células NKT após a interação CD40-CD40 ligando (L)., As células NKT tipo I ligam respostas imunitárias inatas e adaptativas, estimulando a produção de CTLs de uma forma dependente de IFN– e/ou IL-12 .
2, 2. Costimulatory Sinais de Mediar CTL de Indução através da NKT Ativação Celular
A ativação de CD8 positivos células T, que ocorre quando a ingênua células encontrar APCs; esta ativação depende () o número de MHC complexos que estão presentes nos APCs e a afinidade dos TCRs para o MHC complexos e () os sinais fornecidos pela APCs na forma de costimulatory moléculas., As vias de co-estimulação B7/CD28 e CD40/CD40L são as vias de interacção costimulatória mais bem estudadas que contribuem para a activação e produção das células T. A ativação de células NKT por-GalCer pode elevar moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 e CD86) em ambos os subconjuntos CD8+ e CD8− DC . Este aumento da regulação costimulatória é necessário para a função adjuvante de-GalCer in vivo., No que diz respeito ao papel dos sinais costimulatórios nas funções das células NKT, as moléculas costimulatórias incluindo CD28, ICOS, CD40 e 4-1BB são conhecidas por promover a ativação induzida por Ag e a produção de citoquinas pelas células NKT . Hayakawa et al. demonstrou que as respostas do tipo Th1 induzidas pelo GalCer, representadas pelo aumento da actividade citotóxica das células mononucleares esplénicas ou hepáticas e um efeito antimetastático, foram afectadas tanto em ratinhos com deficiência de CD28 como em ratos com deficiência de CD40 ., Em contraste ,as respostas do tipo Th2 induzidas pelo GalCer, representadas pelo aumento dos níveis séricos de IgE e IgG1, foram comprometidas na ausência da via co-estimulação CD28, mas não na ausência da via co-estimulação CD40. Estes dados indicaram que tanto a interacção CD40/CD40L como a interacção CD28/B7 desempenham um papel fundamental na promoção da CTL induzida pelo GalCer. Assim, estas moléculas Co-estimulatórias contribuem para a ativação de células NKT tipo I e para a ativação e produção de CTLs.,o relatório anterior demonstrou que a co-administração de óvulos e de GalCer conduziu a um aumento significativo das células T CD8 específicas dos OVA257-264 em relação aos animais aos quais foram administrados óvulos e veículos isoladamente . Estes resultados indicaram que os níveis de apresentação cruzada foram acentuadamente aumentados pela estimulação concomitante da actividade das células iNKT. O aumento da apresentação cruzada na APC pode também aumentar as respostas específicas das células T.
MHCs and the process of antigen presentation are currently gaining wide attention in the field of immunology., O sistema imunológico contém um grupo distinto de células apresentadoras de antigénios chamado DCs, que são especializados para a captura de antigénios e indução da imunidade das células T. Vários estudos mecanísticos revelaram a importância dos DCs na produção de CTL . CD40L e TNF-são dois dos estímulos mais potentes para a maturação em DC. DCs maduros expressam níveis elevados de CD40, enquanto que as células T activadas expressam CD40L. assim, uma interacção bem sucedida entre células T e DC deve permitir a sobrevivência prolongada de DCs através da interacção CD40/CD40L.,
-GalCer eleva a expressão CD40L nas células NKT do tipo I e medeia a maturação e activação de DCs para produzir IL-12 . IL-12 de DCs activa as células NKT tipo I para produzir IFN-, que por sua vez estimula as células NK e a citotoxicidade mediada por CTL . Além disso, as células NKT activadas por α-GalCer também induzem a maturação de DCs, o que contribui para a regulação das respostas Th1 . Este aumento do número de respostas promove o produto CTL., Validámos previamente factores que desempenham um papel fundamental no aumento do número de CTL específicos do VHB após a administração in vivo do antigénio e-GalCer . Verificou-se que a interacção CD40-CD40L desempenha um papel crítico na promoção da produção de CTL através da activação das células NKT tipo I.
3. Papel das células NKT na supressão CTL
vários relatórios indicaram que as células NKT também desempenham um papel supressivo na regulação da imunidade. Além disso, esta acção imunossupressora das células NKT do tipo I e tipo II pode também afectar a produção e activação do CTL., Esta secção centra-se nos efeitos de várias citocinas, tais como IL-4, IL-13, e fator de crescimento de transformação beta (TGF-), e vários costimulatory moléculas, tais como linfócitos T citotóxicos associated antigen(CTLA-4), a morte programada (PD)-1, e de linfócitos ativação de genes(GAL-3), sobre a supressão dos CTLs produção e ativação (Figura 1).
3.1. As citoquinas mediam a supressão CTL
IL-4, IL-13 e TGF – são conhecidas por suprimir a resposta imunitária e são activamente segregadas aquando da activação das células NKT., TGF-tem fortes efeitos inibitórios sobre o sistema imunológico e afeta negativamente muitos tipos de células imunes e suas funções ; ratos TGF-1-deficientes contêm células T espontaneamente ativadas e morrem de inflamação maciça de órgãos vitais . O bloqueio do TGF-por um anticorpo anti – TGF potenciou sinergeticamente a eficácia da vacina tumoral; esta protecção foi mediada pelas células T CD8-positivas . Assim, TGF-pode suprimir a imunidade através do comprometimento da função CTL. – Sabe-se que a administração de GalCer em ratinhos induz uma hepatite moderada .Zhou et al.,recentemente foundthat disponível comercialmente -GalCer derivados, -galactosil-C18-ceramida (-Gal-C18-Cer) idêntico ao -GalCer, exceto para 1 ligação dupla no sphingosine cadeia lateral em um local semelhante ao encontrado em isoglobotrihexosylceramide (iGb3) , ativa hepática tipo eu células NKT (como refletido por IFN – produção), mas não induzir bioquímica hepatite, mesmo no intravenosa, doses de até 40 g/mouse. Neste modelo experimental, a ativação de células NKT tipo I por-Gal-C18-Cer resulta no recrutamento de células TGF–produzindo células Foxp3+ T CD4-positivas no fígado., Um outro relatório demonstrou que-Gal-C18-Cer aumenta acentuadamente o nível cxcr3 hepático em relação ao operador dependente das células NKT . O aumento da expressão CXCR3 recruta células T RDR cxc3 positivas. Assim, – Gal-C18-Cer pode potencialmente suprimir CTLs através do recrutamento de células T regulamentares.
em um modelo de fibrosarcoma, no qual o tumor se repetiu no local do Desafio tumoral após o crescimento primário do tumor e regressão espontânea, a função CTL contra o tumor foi prejudicada pelas células T CD4-positivas ., Estas células T supressivas CD4 positivas foram encontradas como sendo células NKT de produção de IL-13 com restrição CD1d . Os ratos nocaute CD1d (KO) eram altamente resistentes ao tumor, e a secreção IL-13 pelas células T foi significativamente reduzida neste modelo de ratinhos. Isto foi consistente com a descoberta de que as células NKT CD4-positivas de ratos que suportam tumores-regulam a produção IL-13. Estes resultados indicaram claramente que as células NKT CD4-positivas são a principal fonte de IL-13 em ratinhos Portadores de tumores porque as células T CD4-positivas de ratinhos com deficiência em células NKT produzem níveis muito baixos de IL-13., Pensa-se que a IL-13 secretada pelas células NKT prejudica a activação do CTL. IL-13 também induz a produção de TGF – a partir de células derivadas do mielóide, e TGF-β suprime CTLs. Estudos recentes têm relatado que estas células CD4-positivas cd1d-restricted NKT são células NKT tipo II. As células NKT do tipo II têm rearranjos de genes TCR variáveis que são distintos daqueles das células NKT do tipo I; além disso, as células NKT do tipo II são ativadas após a administração de sulfatido . A activação das células NKT tipo II por sulfatida previne a encefalomielite auto-imune experimental e a hepatite induzida pela concanavalina A., A proteção mediada pela sulfatida contra doenças auto-imunes envolve a regulação das células NKT tipo I, inibição das funções efetoras das células T convencionais, e modificação da função DC. As funções CTLs também são prejudicadas pela inibição das células T convencionais e funções DC. Assim, a ativação de células NKT tipo II por sulfatida pode ser útil no desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento de doenças auto-imunes associadas com CTLs ativados. as células NKT Tipo I que podem secretar fortemente as citoquinas de Th2 também contribuem para a imunossupressão., As células NKT derivadas da medula óssea podem inibir a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) num modelo de ratinho . O mesmo grupo relatou resultados semelhantes usando um modelo diferente de supressão GVHD . Em ambos os estudos, a inibição da GVHD dependia da capacidade das células NKT produzirem IL-4. Verificou-se que a produção IL-4 por células NKT dominava a resposta da supressão GVHD e, assim, neutralizava o efeito potencial das citocinas Th1 nestas células, pelo menos nestes modelos.o relatório anterior indicou que-GalCer previne o desenvolvimento em ratinhos não obesos diabéticos (NOD)., Os ratos NOD têm células NKT funcionais V14 que podem ser estimulados com-GalCer para potenciar as respostas imunitárias Th2 (IL-4, IL-10). Além disso, Beaudoin et al. demonstrou que as células NKT tipo I podem inibir a diferenciação de células T ingénuas em efectores Th1, e esta inibição foi suficientemente forte para bloquear o desenvolvimento da diabetes . A ativação de células NKT tipo I pode ser útil para a intervenção terapêutica em doenças humanas caracterizadas pela patologia mediada pelo Th1, como a diabetes tipo 1.
3, 2., Sinais costimulatórios mediam a supressão CTL
a activação das células T é induzida em interacções B7CD28 ou CD40 / CD40L para fornecer sinais costimulatórios. Relatórios recentes revelaram que várias moléculas adicionais nos APCs fornecem sinais de co-estimulação. Estas moléculas sinalizadoras podem ser efetoras positivas ou inibitórias, e a mudança de paradigma da ativação da célula T para a tolerância depende da integração da miríade de interações entre várias moléculas da superfície celular e seus efeitos nas decisões do Destino celular., Várias destas proteínas, tais como CTLA-4, PD-1 e LAG-3, e o seu efeito na indução da tolerância das células T no CTLs, precisam ser estudados.
CTLA-4 é um membro da família de receptores CD28, e é uma molécula inibidora que suprime a activação das células T. O CTLA-4, como o CD28, liga-se às moléculas B7, Mas com uma afinidade 20-50 vezes maior do que o CD28 . A expressão da superfície do CTLA-4 é upregulada em células T ativadas, presumivelmente como parte de um ciclo de realimentação negativa normal para terminar a ativação., A inibição da actividade do CTLA-4 através do uso de anticorpos bloqueantes contra o CTLA-4 previne a anergia em células T CD4 positivas em vários modelos in vivo; isto implica que o CTLA-4 é uma molécula importante envolvida na indução de anergia. No entanto, o CTLA-4 provavelmente não é necessário para a indução de anergia em células T CD8-positivas, porque as células T 2C de ratinhos CTLA-4 KO são igualmente suscetíveis à anergia como as células T dos seus companheiros de ninhada de tipo selvagem. Além disso, a tolerância contra os antigénios dos tecidos expressos em células que não possuem moléculas B7 pode explicar a tolerância CD8-positiva das células T., Assim, estes resultados enfatizam as potenciais diferenças mecanicistas na indução de tolerância entre as células T CD4-positivas e CD8-positivas. A contribuição das células NKT tipo I foi recentemente investigada num modelo murino de cancro tratado com radioterapia e bloqueio CTLA-4 . Em comparação com ratinhos de tipo selvagem, as células NKT KO rates de tipo I mostraram taxas de Sobrevivência e cura marcadamente elevadas após radioterapia e bloqueio CTLA-4; Isto sugere que as células NKT de tipo I podem desempenhar um papel importante na regulação da resposta ao tratamento.,
PD-1 é outro receptor inibitório importante que tem sido implicado na tolerância e autoimunidade das células T. PD-1 é um receptor indutível encontrado nas células T e tem sido demonstrado que a ativação da célula T e o desenvolvimento de funções efetoras. Os ligantes que se ligam a PD-1, ou seja, PD-L1 e PD-L2, foram identificados com base na similaridade de sequência com moléculas comuns B7. A PD-L1 é amplamente expressa em células de origem hematopoiética e parênquima, enquanto a expressão PD-L2 é mais bem regulada, e é observada em macrófagos e DCs ., Vários estudos validaram que a interacção PD-1 / PD-L1 é crucial para o desenvolvimento de tolerância nas células T CD8-positivas. Além disso, a depleção de PD-1 conduz a um aumento do número absoluto de células T CD8-positivas, indicando assim que PD-1 é o mediador da tolerância ao reduzir a proliferação de células T. As células T preparadas na ausência de interacção PD-1/PD-L1 também secretam citoquinas e produzem granzimas . Estes resultados indicam que PD-1 gera tolerância às células T Auto-reativas através da redução da proliferação e diferenciação das células T CD8-positivas., O bloqueio das interacções PD-1/PD-L durante o tratamento com α-GalCer previne a indução da anergia celular Tipo I NKT, preservando assim a actividade terapêutica destas células contra tumores B16 . Verificou-se também que as células NKT do tipo I em ratinhos tratados com GalCer tinham uma deficiência de PD-1, mantendo a sua actividade antimetastática. Anteriormente, foi relatado que uma administração única de-GalCer induz a falta de resposta a longo prazo das células NKT em ratinhos. As células NKT não proliferaram e produziram a resimulação IFN-upon-GalCer ., Portanto, – GalCer que induziu a ativação convencional de células T também desaparece por esta anergia de células NKT. Um estudo recente revela que a interação PD-1/PD-L1 é essencial para a indução e manutenção da anergia celular iNKT . O bloqueio da interacção PD-1/PD-L1 pode aumentar a indução da resposta CTL específica ao antigénio por estimulação GalCer. Akbari et al. investigou o papel da PD-L1 e PD-L2 na regulação da hiperreactividade das vias aéreas mediada por células NKT tipo I (AHR) num modelo murino de asma ., A gravidade da AHR e a inflamação das vias aéreas foram significativamente maiores nos ratos PD-L2 KO do que nos ratinhos de tipo selvagem após a sensibilização da ovalbumina e a administração de challenge ou GalCer. As células NKT tipo I obtidas a partir de ratos PD-L2 KO produziram significativamente mais IL-4 do que as obtidas a partir de ratos de controlo. Estes resultados sugerem que a interacção PD-1 ou PD-2/PD-L é importante para induzir a anergia em células NKT activadas do tipo I. Esta energia pode resultar na diminuição da produção e ativação de CTL.4., Conclusão
o conceito de modulação imunológica baseia-se na ideia de que o sistema imunitário do hospedeiro desempenha um papel crítico na promoção da protecção do hospedeiro contra agentes patogénicos ou cancro. Em particular, os CTLs desempenham um papel central na exclusão de patógenos intracelulares ou células cancerosas, e a modulação da produção ou ativação de CTL é benéfica para o controle da doença. As células NKT têm duas funções opostas: funções imunoativas e imunossupressoras., As células NKT tipo I e tipo II exibem estas funções imunoregulatórias, e um controle dessas funções celulares NKT bipolares é necessário para a imunoterapia eficaz contra infecções virais crônicas, câncer e doenças autoimunes.
