introducción
para sujetos humanos, para comparar la eficacia y la seguridad, se llevan a cabo experimentos controlados que se denominan ensayos clínicos. En ensayos clínicos o comunitarios, el efecto de una intervención se evalúa midiendo el número de sujetos sobrevivientes o salvados después de esa intervención durante un período de tiempo. En algún momento es interesante comparar la supervivencia de los sujetos en dos o más intervenciones., En situaciones donde la supervivencia es el problema, entonces la variable de interés sería el tiempo que transcurre antes de que ocurra algún evento. En muchas de las situaciones, este período de tiempo es muy largo, por ejemplo, en la terapia del cáncer; en tal caso, por unidad de duración de tiempo, se puede evaluar el número de eventos como la muerte. En otras situaciones, se puede evaluar la duración de cuánto tiempo hasta que un cáncer recidiva o cuánto tiempo hasta que se produce una infección. A veces, incluso se puede usar para un resultado específico, como el tiempo que tarda una pareja en concebir., El tiempo que comienza desde un punto definido hasta la ocurrencia de un evento dado se denomina tiempo de supervivencia y el análisis de los datos del grupo como análisis de supervivencia.
estos análisis son a menudo complicados cuando los sujetos en estudio no cooperan y se niegan a permanecer en el estudio o cuando algunos de los sujetos pueden no experimentar el evento o la muerte antes del final del estudio, aunque tendrían experiencia o murieron, o perdemos contacto con ellos a mitad del estudio. Etiquetamos estas situaciones como observaciones censuradas por la derecha. Para estos temas tenemos información parcial., Sabemos que el evento ocurrió (o ocurrirá) en algún momento después de la fecha del último seguimiento. No queremos ignorar estos temas, porque proporcionan alguna información sobre la supervivencia. Sabremos que sobrevivieron más allá de cierto punto, pero no sabemos la fecha exacta de la muerte.
a veces tenemos sujetos que pasan a formar parte del estudio más tarde, es decir, ha transcurrido un tiempo significativo desde el inicio. Tenemos un tiempo de observación más corto para esos sujetos y estos sujetos pueden o no experimentar el evento en ese corto tiempo estipulado., Sin embargo, no podemos excluir a esos sujetos ya que de lo contrario el tamaño de la muestra del estudio puede ser pequeño. La estimación de Kaplan-Meier es la forma más sencilla de calcular la supervivencia en el tiempo a pesar de todas estas dificultades asociadas con los sujetos o situaciones.
la curva de supervivencia de Kaplan-Meier se define como la probabilidad de sobrevivir en un período de tiempo dado, considerando el tiempo en muchos intervalos pequeños. Hay tres supuestos utilizados en este análisis. En primer lugar, Suponemos que en cualquier momento los pacientes censurados tienen las mismas perspectivas de supervivencia que los que siguen siendo seguidos., En segundo lugar, asumimos que las probabilidades de supervivencia son las mismas para los sujetos reclutados temprano y tarde en el estudio. En tercer lugar, asumimos que el evento ocurre en el momento especificado. Esto crea problemas en algunas condiciones cuando el evento se detectaría en un examen regular. Todo lo que sabemos es que el evento ocurrió entre dos exámenes. La supervivencia estimada se puede calcular con mayor precisión realizando un seguimiento de los individuos con frecuencia a intervalos de tiempo más cortos; tan cortos como lo permita la precisión del registro, es decir, durante un día (máximo)., La estimación de Kaplan-Meier también se denomina «estimación de límite de producto». Implica la computación de probabilidades de ocurrencia de evento en un cierto punto del tiempo. Multiplicamos estas probabilidades sucesivas por cualquier probabilidad calculada anterior para obtener la estimación final. La probabilidad de supervivencia en un momento determinado se calcula mediante la fórmula siguiente:
para cada intervalo de tiempo, la probabilidad de supervivencia se calcula como el número de sujetos que sobreviven dividido por el número de pacientes en riesgo., Los sujetos que han muerto, abandonado o se han mudado no se cuentan como «en riesgo», es decir, los sujetos que se pierden se consideran «censurados» y no se cuentan en el denominador. La probabilidad Total de supervivencia hasta ese intervalo de tiempo se calcula multiplicando todas las probabilidades de supervivencia en todos los intervalos de tiempo anteriores a ese tiempo (aplicando la Ley de multiplicación de probabilidad para calcular la probabilidad acumulada)., Por ejemplo, la probabilidad de que un paciente sobreviva dos días después de un trasplante de riñón puede considerarse como la probabilidad de sobrevivir un día multiplicada por la probabilidad de sobrevivir el segundo día dado que el paciente sobrevivió el primer día. Esta segunda probabilidad se llama probabilidad condicional. Aunque la probabilidad calculada en cualquier intervalo dado no es muy precisa debido al pequeño número de eventos, la probabilidad general de sobrevivir a cada punto es más precisa. Tomemos los datos hipotéticos de un grupo de pacientes que reciben terapia antirretroviral estándar., Los datos muestran el tiempo de supervivencia (en días) entre los pacientes incluidos en un ensayo clínico (p. ej.. 1)- 6, 12, 21, 27, 32, 39, 43, 43, 46F*, 89, 115F*, 139F*, 181F*, 211F*, 217F*, 261, 263, 270, 295f*, 311, 335f*, 346f*, 365f * (*significa que estos pacientes aún sobreviven después de los días mencionados en el ensayo.)
sabemos sobre el momento del evento, es decir, la muerte en cada sujeto, después de que él / ella había entrado en el ensayo, puede ser en diferentes momentos. También hay algunos sujetos que aún sobreviven, es decir, al final del ensayo., Incluso en estas Condiciones podemos calcular las estimaciones de Kaplan-Meier como se resume en la tabla 1.
Tabla 1
estimación de Kaplan-Meier para los pacientes mencionados en, por ejemplo, 1
El tiempo ‘t’ para el que el valor de ‘l’, es decir, la probabilidad total de supervivencia al final de un tiempo determinado es 0,50 se denomina mediana tiempo de supervivencia. Las estimaciones obtenidas se expresan invariablemente en forma gráfica., La gráfica trazada entre las probabilidades estimadas de supervivencia/porcentajes estimados de supervivencia (en el eje Y) y el tiempo pasado después de la entrada en el estudio (en el eje X) consiste en líneas horizontales y verticales. La curva de supervivencia se dibuja como una función de paso: la proporción sobreviviente permanece sin cambios entre los eventos, incluso si hay algunas observaciones censuradas intermedias. Es incorrecto unir los puntos calculados por líneas inclinadas .
las Parcelas de Kaplan-Meier producto estimaciones del límite de la supervivencia de un grupo de pacientes (como, por ejemplo, de, 1) que reciben terapia ARV
podemos comparar las curvas para dos grupos diferentes de sujetos. Por ejemplo, compare el patrón de supervivencia de los sujetos en una terapia estándar con una terapia más nueva. Podemos buscar huecos en estas curvas en una dirección horizontal o vertical. Una brecha vertical significa que en un punto de tiempo específico, un grupo tuvo una mayor fracción de sujetos sobrevivientes. Una brecha horizontal significa que le tomó más tiempo a un grupo experimentar una cierta fracción de muertes.
La estimación de Kaplan-Meier para el ejemplo anterior se resume en la Tabla 2.,
Tabla 2
estimación de Kaplan-Meier (KM) Para los pacientes mencionados en, por ejemplo, 2
las dos curvas de supervivencia se pueden comparar estadísticamente mediante la prueba de la hipótesis nula, es decir, no hay diferencia en cuanto a la supervivencia entre dos intervenciones. Esta hipótesis nula se prueba estadísticamente mediante otra prueba conocida como prueba de rango logarítmico y prueba de riesgo de proporción de Cox. En log-rank test calculamos el número esperado de eventos en cada grupo I. e., E1 y E2, mientras que O1 y O2 son el número total de eventos observados en cada grupo, respectivamente . El estadístico de la prueba es
gráficos de las estimaciones del límite de producto de Kaplan-Meier de supervivencia de un grupo de pacientes (como por ejemplo 1 y 2) que reciben TAR y nueva terapia ayurvédica para la infección por VIH.
El número total esperado de eventos en un grupo (por ejemplo, E2) es la suma del número esperado de eventos, en el momento de cada evento en cualquiera de grupo, teniendo ambos grupos juntos., En el momento del evento en cualquier grupo, el número esperado de eventos es el producto del riesgo de evento en ese momento con el número total de sujetos vivos al inicio del evento en ese mismo grupo (por ejemplo, en el día 6, 46 pacientes estaban vivos al inicio del día y uno murió, por lo que el riesgo de evento fue 1/46 = 0,021739. Como 23 pacientes estaban vivos al inicio del día en el Grupo 2, el número esperado de eventos en el día 6 en el Grupo 2 fue de 23 × 0,021739 = 0,5). El número total de eventos esperados en el Grupo 2 es la suma de los eventos esperados calculados en diferentes momentos., El número total de eventos esperados en el otro grupo (es decir, E1) se calcula restando el número total de eventos esperados en el Grupo 2, es decir, E 2, del total de eventos observados en ambos grupos, es decir, O1 + O2.
Teniendo en cuenta el ejemplo anterior, la prueba de rango logarítmico puede aplicarse como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3
Log-rank estadística para los pacientes mencionados en los ejemplos 1 y 2
el cálculo de todos los valores en la mencionó fórmula le dará estadística de prueba valor., La estadística de la prueba y la significación se pueden dibujar comparando el valor calculado con el valor crítico (usando la tabla chi-cuadrado) para el grado de libertad igual a uno. El valor estadístico de la prueba es menor que el valor crítico (usando la tabla chi-cuadrado) para el grado de libertad igual a uno. Por lo tanto, podemos decir que no hay diferencia significativa entre los dos grupos en cuanto a la supervivencia.,
la prueba log-rank se utiliza para comprobar si la diferencia entre los tiempos de supervivencia entre dos grupos es estadísticamente diferente o no, pero no permite probar el efecto de las otras variables independientes. El modelo de riesgo de proporción de Cox nos permite probar el efecto de otras variables independientes en los tiempos de supervivencia de diferentes grupos de pacientes, al igual que el modelo de regresión múltiple. El riesgo no es más que la variable dependiente y se puede definir como la probabilidad de morir en un momento dado suponiendo que los pacientes han sobrevivido hasta ese momento dado., La razón de riesgo es también un término importante y se define como la razón del riesgo de que ocurra un peligro en un momento dado en un grupo en comparación con otro grupo en ese mismo momento, es decir, si H1, H2, H3 are Y h1, h2, h3 are son los peligros en un momento dado T1, T2, T3 in en el grupo A y B, respectivamente, entonces la razón de riesgo en los momentos T1, T2, T3 son H1/h1, H2/h2, H3/h3., respectivamente. Tanto la prueba de rango logarítmico como la prueba de riesgo de la proporción de Cox suponen que la razón de riesgo es constante en el tiempo, es decir, en el escenario mencionado anteriormente H1/h1 = H2/h2 = H3/h3.,
Para concluir, el método de Kaplan-Meier es un método inteligente de tratamiento estadístico de los tiempos de supervivencia que no solo hace concesiones adecuadas para aquellas observaciones que son censuradas, sino que también hace uso de la información de estos sujetos hasta el momento en que son censurados. Tales situaciones son comunes en la investigación Ayurveda cuando se utilizan dos intervenciones y el resultado se evalúa como la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, el método de Kaplan-Meier es un método útil que puede desempeñar un papel importante en la generación de información basada en la evidencia sobre el tiempo de supervivencia.
