comentario
el desarrollo de medicamentos para la epilepsia siempre ha sido una prioridad en la investigación de la epilepsia. Alrededor de una docena de nuevos medicamentos han estado disponibles en los últimos 15 años, muchos de los cuales fueron descubiertos a través del exitoso programa de detección de anticonvulsivos de los NIH. Si bien los medicamentos más nuevos han ayudado a controlar las convulsiones y minimizar los efectos secundarios para numerosos pacientes con epilepsia, se han observado dos limitaciones significativas con la mayoría de los medicamentos antiepilépticos disponibles actualmente, tanto antiguos como nuevos., En primer lugar, a pesar de la adición de nuevos medicamentos anticonvulsivos, el número de pacientes con epilepsia médicamente refractarios sigue constituyendo aproximadamente un tercio de todas las personas con epilepsia (1). En segundo lugar, los medicamentos actuales actúan principalmente para suprimir sintomáticamente las convulsiones; sin embargo, hay evidencia clínica mínima de que corrigen las anomalías cerebrales subyacentes que causan epilepsia (epileptogénesis) o alteran su historia natural y pronóstico a largo plazo (2)., Por lo tanto, un objetivo ampliamente reconocido de la investigación de medicamentos para la epilepsia es la identificación de medicamentos modificadores de la enfermedad o antiepileptogénicos que puedan inhibir la progresión de la epilepsia o prevenir completamente su desarrollo en primer lugar (3). Sin embargo, en este punto, no se han desarrollado terapias antiepileptogénicas probadas para uso clínico.
una razón clave por la que las terapias antiepileptogénicas aún no se han establecido es que los medicamentos anticonvulsivos actuales actúan principalmente sobre los mecanismos moleculares que generan los síntomas terminales de la epilepsia, es decir, las crisis mismas., Muchos medicamentos antiepilépticos se identificaron mediante ensayos de detección que evaluaron la eficacia contra las convulsiones provocadas agudamente en animales no epilépticos. Como resultado, inhiben las convulsiones a través de mecanismos que disminuyen directamente la excitabilidad neuronal, como la modulación de los receptores de neurotransmisores y los canales iónicos. Dado que la mayoría de estos medicamentos no se probaron en ensayos preventivos crónicos de animales epilépticos, no es inesperado que puedan ser menos efectivos para modular los mecanismos subyacentes de la epileptogénesis que para mejorar las convulsiones.,
una mejor estrategia para desarrollar terapias antiepileptogénicas podría ser interrumpir los eventos mecánicos iniciales que desencadenan cambios celulares y moleculares en el cerebro que conducen a convulsiones. Este enfoque es particularmente plausible y clínicamente relevante para las epilepsias adquiridas que son causadas por una lesión cerebral remota (por ejemplo, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular), con convulsiones que comienzan después de un período prolongado, de meses a años más tarde. Durante el período latente de epileptogénesis, cambios histopatológicos y moleculares (p.ej.,, muerte neuronal, reorganización sináptica) que promueven la epileptogénesis y podrían ser objeto de corrección por una terapia antiepileptogénica.
la búsqueda de tratamientos antiepileptogénicos podría utilizar una serie de estrategias. En el enfoque más racional, basado en hipótesis, los fármacos se desarrollan para atacar un mecanismo de acción específico implicado en la epileptogénesis. En el otro extremo se encuentra un método de cribado, similar al Programa de cribado Anticonvulsivo de los NIH, en el que se evalúan aleatoriamente sustancias potencialmente eficaces, independientemente del mecanismo de acción., Un enfoque intermedio y pragmático consiste en utilizar compuestos que tienen propiedades biológicas conocidas o sospechosas o eficacia clínica para otras afecciones o enfermedades que intuitivamente parecen tener relevancia para la epilepsia, aunque es posible que no se conozca el mecanismo de acción específico. En este sentido, ha habido un interés reciente en investigar compuestos derivados de plantas y otros productos naturales que puedan tener aplicaciones medicinales., Aunque la terapia herbal para la epilepsia y otros trastornos neurológicos tiene una larga tradición en algunas culturas, los mecanismos de acción de la mayoría de estos tratamientos han permanecido desconocidos, en gran parte porque la investigación sobre este tema es rara (4). Estudios recientes, sin embargo, han comenzado a dilucidar las posibles acciones neuroprotectoras y antiepileptogénicas de sustancias de origen botánico.
El Resveratrol es un polifenol químico que se encuentra en varias especies de plantas, incluidos los cacahuetes y las uvas, pero con cantidades significativas en el vino tinto., In normal plant physiology, resveratrol is produced as a defensive response to injury or parasitic attacks. Resveratrol has diverse biological properties and actions with potential clinical applications, including antiinflammatory, antioxidant, antiproliferative, and neuroprotective effects., Sobre la base principalmente de modelos animales y cultivos celulares, hay cierta evidencia de que el resveratrol podría ser un tratamiento potencial para una variedad de enfermedades, que van desde el cáncer, las enfermedades cardíacas y los trastornos neurodegenerativos, como el Alzheimer, Huntington y Parkinson, aunque los datos clínicos rigurosos en las personas son escasos (5).
varias propiedades biológicas del resveratrol sugieren que también podría ser beneficioso para la epilepsia, particularmente como tratamiento antiepileptogénico., Estudios previos indicaron que el resveratrol protege contra la muerte neuronal y las convulsiones agudas inducidas por el agonista del glutamato, kainate (6,7). El reciente estudio de Wu et al. se examinó el efecto del resveratrol sobre la epileptogénesis en el modelo crónico de kainato, en el que se desarrollan crisis espontáneas después de un período latente tras un episodio de estado epiléptico inducido por kainato., El tratamiento con Resveratrol previno el desarrollo de epilepsia en la mayoría de las ratas y, en consecuencia, disminuyó la muerte neuronal inducida por el kainato, la brotación de fibras musgosas y la regulación ascendente del receptor de kainato, todos mecanismos putativos de la epileptogénesis, consistentes con una fuerte acción antiepileptogénica.
Una historia muy similar ha surgido para otro compuesto polifenólico, la curcumina, que se origina en la planta Curcuma longa y es el ingrediente principal de la Popular especia india, la cúrcuma., La cúrcuma se ha utilizado durante siglos en partes de la India como una terapia herbal para una variedad de síntomas y condiciones médicas, que van desde infecciones y enfermedades inflamatorias hasta cáncer; sin embargo, también se usa para tratar enfermedades neurológicas, como el Alzheimer y la epilepsia. Aunque, una vez más, faltan ensayos clínicos controlados que documenten la eficacia, el intenso interés en la curcumina como agente terapéutico potencial ha surgido de la acumulación de información sobre sus diversas propiedades biológicas, incluida la actividad antiinflamatoria, antioxidante y quimioterapéutica (8)., Similar al resveratrol, se ha demostrado que la curcumina inhibe las convulsiones agudas y la muerte neuronal en el modelo de kainate (9). El reciente estudio de Jvoti et al. investigó el efecto de la curcumina sobre la epileptogénesis en un modelo de epilepsia postraumática en ratas, en el que las inyecciones de hierro en el neocórtex imitan la lesión neuronal que ocurre con la extravasación de sangre durante una lesión cerebral traumática. El tratamiento con curcumina disminuyó el desarrollo y la progresión de las anomalías del EEG y las convulsiones después de la inyección de hierro, así como mejoró los déficits en el aprendizaje espacial.,
estos dos estudios sugieren que tanto el resveratrol como la curcumina Retardan la epileptogénesis y podrían considerarse posibles terapias antiepileptogénicas para las epilepsias causadas por lesión cerebral adquirida. Sin embargo, se deben tomar una serie de pasos antes de que los hallazgos puedan traducirse de modelos animales a estudios en humanos. En primer lugar, los mecanismos específicos de las acciones neuroprotectoras o antiepileptogénicas de los compuestos deben entenderse completamente. En el Jvoti et al., el estudio, los datos correlativos sugirieron que las propiedades antioxidantes de la curcumina, tales como sus efectos sobre la peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas, podrían explicar un efecto neuroprotector, pero múltiples otros mecanismos también podrían estar involucrados. Una posibilidad intrigante surge del reciente hallazgo de que la curcumina es un inhibidor de la vía de la rapamicina en mamíferos (mTOR), que ha sido implicada en la mediación de la epileptogénesis en otros modelos de epilepsia (10)., La identificación de los mecanismos específicos será útil para optimizar los tratamientos, lo que conducirá a terapias dirigidas que son más efectivas que las disponibles actualmente para las lesiones cerebrales y proporcionará información sobre los efectos adversos. En segundo lugar, la farmacocinética de estos compuestos debe elaborarse y optimizarse para los seres humanos. Por ejemplo, aunque las acciones biológicas de un régimen de dosis bajas de curcumina en el Jvoti et al. el estudio fue comparable al documentado en otros estudios, se necesitaron dosis sustancialmente más altas para ver un efecto máximo sobre la epileptogénesis., Además, mientras que la curcumina insoluble en agua impregna fácilmente la barrera hematoencefálica, tiene una absorción del tracto gastrointestinal notoriamente pobre. En tercer lugar, queda por definir la ventana terapéutica crítica para una aplicación óptima después de una lesión cerebral. Lo que es más importante, como los efectos prometedores de los fármacos en modelos animales con frecuencia no se han reproducido en los ensayos clínicos, se necesitan datos controlados sobre la eficacia y seguridad del resveratrol y la curcumina en humanos., Aunque la idea de las terapias dietéticas naturales es inherentemente atractiva para muchas personas, el tiempo dirá si los remedios herbales tienen un lugar establecido en la terapia de la epilepsia.
