resumen
antecedentes. Los efectos secundarios comunes de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) incluyen taquicardia, somnolencia, temblor, náuseas y vómitos. Aunque los ISRS tienen efectos secundarios menos tóxicos en comparación con los antidepresivos más tradicionales, se han notificado casos graves y potencialmente mortales de sobredosis de ISRS., Describimos a una mujer multimórbida de 24 años que se presentó en urgencias con parálisis sensitivomotora ascendente de inicio rápido, complicada por paro respiratorio y cardíaco, encontrada con niveles fatales de fluoxetina por análisis toxicológico, no tomada en un acto suicida. Resultado. La autopsia se realizó en la Oficina del médico forense del Condado de Los Ángeles de una mujer sin evidencia de lesión traumática. El análisis toxicológico reveló niveles letales de fluoxetina, niveles tóxicos de difenhidramina y múltiples otras sustancias coingested a niveles no tóxicos., El examen neuropatológico del cerebro y la médula espinal no reveló evidencia de parálisis de Guillain-Barré. Conclusion. Los niveles letales de fluoxetina y múltiples interacciones potenciales de fármaco a fármaco en nuestra paciente probablemente contribuyeron a sus signos y síntomas únicos. Este es el primer caso que reporta signos y síntomas neurológicos que consisten en parálisis sensoriomotora ascendente de inicio rápido, pérdida de audición, insuficiencia respiratoria, paro cardíaco y muerte en un paciente con niveles letales de fluoxetina.
1., Introducción
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se usan comúnmente para tratar la depresión y los trastornos de ansiedad y son algunos de los antidepresivos más recetados hoy en día . Múltiples estudios de casos han informado que los ISRS están asociados con un perfil de efectos secundarios menos tóxicos y se han atribuido menos muertes notificadas a sobredosis en comparación con los antidepresivos más tradicionales, como los antidepresivos tricíclicos ; sin embargo, se han notificado secuelas graves y potencialmente mortales., Además, entre los ISRS, se ha informado que la fluoxetina es la menos tóxica según las medidas del índice de riesgo . La mayor serie de casos publicados sobre sobredosis de fluoxetina encontró que los efectos más comunes fueron signos del síndrome serotoninérgico como taquicardia, somnolencia, temblor, náuseas y vómitos . Otras secuelas importantes incluyen convulsiones, toxicidad cardíaca y muerte ., Reportamos sintomatología anormal de una mujer joven debido a una sobredosis mortal accidental de fluoxetina, que consiste en un inicio rápido, parálisis sensoriomotora ascendente, pérdida auditiva bilateral, insuficiencia respiratoria, paro cardíaco y muerte final.
2. Reporte de caso
mujer hispana de 24 años con diabetes mellitus tipo 1, anemia, hipertensión arterial, pancreatitis crónica con pancreatectomía parcial, colecistectomía y esplenectomía presentada al servicio de urgencias (de) con dolor abdominal no aliviado con analgésicos orales., Recordó que sus medicamentos caseros eran mirtazapina 30 mg por vía oral cada noche, fluoxetina dosis desconocida por vía oral tres veces al día, carbamazepina 200 mg por vía oral dos veces al día, insulina glargina 15-20 unidades por vía subcutánea cada noche, sulfato de morfina 30 mg por vía oral dos veces al día, tramadol 50 mg por vía oral cuatro veces al día, hidromorfona 4 mg por vía oral seis veces al día según sea necesario para el dolor, e hidrocodona/acetaminofén 325/10 mg por vía oral seis veces al día según sea necesario para el dolor, y alivia su dolor., Fue dada de alta del servicio de urgencias, pero regresó el mismo día con un empeoramiento del dolor abdominal, pérdida de sensibilidad en las extremidades inferiores, labios y manos, y parálisis ascendente. Se observó leucocitosis con bandemia, fiebre y taquicardia sospechosa de sepsis. La tomografía computarizada (TC) del abdomen fue significativa para el edema del intestino delgado y la ascitis. El paciente continuó deteriorándose con empeoramiento de la parálisis ascendente, pérdida de audición bilateral, hipotensión e insuficiencia respiratoria con posterior intubación endotraqueal., Se sometió a dos rondas de reanimación cardiopulmonar (RCP) por un total de aproximadamente 109 minutos, pero finalmente expiró.
se realizó una autopsia y se documentó a una mujer bien desarrollada sin evidencia de lesiones traumáticas. El análisis sérico Postmortem reveló niveles fatales de concentración de fluoxetina en sangre cardíaca de 2,3 mcg / mL.
se pensó que la causa de la muerte fue la intoxicación por múltiples medicamentos con niveles fatales de fluoxetina. Se consultó a un neuropatólogo que estuvo de acuerdo con el diagnóstico y pensó que sus síntomas se debían principalmente a la sobremedicación con fluoxetina., No tenía antecedentes conocidos de ideación o intento de suicidio, pero sí tenía dolor crónico. Por lo tanto, el modo preferido de muerte fue el accidente. Los factores que contribuyeron a la muerte incluyeron pancreatitis aguda o crónica, pancreatitis con cultivo negativo con formación de abscesos y sepsis probable.
3. Experimental
3.1. Especímenes
Todos los especímenes fueron analizados y recolectados en la autopsia en la Oficina del médico forense del Condado de Los Ángeles. Las muestras presentadas incluyeron ventrículos cardíacos y tabique, pulmón izquierdo, pulmón derecho, hígado, riñón derecho, intestino delgado y colon, y cabeza de páncreas., Las muestras neuropatológicas consistieron en encéfalo fijo con formalina, médula espinal con duramadre unida y duramadre craneal completa.
4. Resultados
los hallazgos positivos en patología macroscópica y microscópica revelaron evidencia de pancreatitis crónica con pancreatitis aguda superpuesta con absceso, cultivo negativo durante tres días después de la muerte y ausencia quirúrgica de cola pancreática. El bazo y la vesícula biliar también estaban ausentes quirúrgicamente. La superficie cortada del páncreas era pálida, fibrótica y arenosa, con pérdida de apariencia lobular normal., Se presentaron pequeñas hemorragias punctatas raras, con una sola cavidad de absceso posible de ~0,5 cm presente centralmente en el área fibrótica sin comunicación a la superficie. Otros hallazgos microscópicos revelaron neumonía aguda del pulmón izquierdo, cambios enfisematosos leves de los pulmones bilaterales, pocos miocitos hipertróficos del septo del corazón y del ventrículo izquierdo y hepatitis crónica inespecífica leve. No había evidencia de émbolos sépticos.,
la impresión macroscópica de las muestras neuropatológicas reveló inflamación cerebral, cavum septum pellucidum, rotación externa del hipocampo izquierdo, pico del lóbulo frontal inferior, atrofia del vermis cerebral y ninguna atrofia macroscópica de los nervios y la médula espinal, sin lesiones de la médula espinal notadas en la sección transversal. Las meninges eran claras y no había evidencia grave de meningitis. El examen neuropatológico del cerebro y la médula espinal no reveló evidencia de parálisis de Guillain-Barré y hallazgos consistentes con encefalopatía hipóxico-isquémica., Los hallazgos de atrofia cerebelosa y abandono neuronal del hipocampo sugirieron un trastorno convulsivo crónico, que no se observó en la historia.
4.1. Análisis toxicológico
Las pruebas toxicológicas revelaron un nivel letal de fluoxetina, 1,8 mcg / mL, en la sangre femoral y 2,3 mcg/mL en la sangre del corazón, así como 0,81 mcg/mL de norfluoxetina en la sangre femoral y 1,1 mcg / mL de norfluoxetina en la sangre del corazón. También se encontró difenhidramina en niveles tóxicos, 0,78 mcg / mL, en la sangre femoral., Other medications present at nontoxic levels included metoclopramide, mirtazapine, nortramadol, tramadol, midazolam, lidocaine, carbamazepine, hydrocodone, codeine, morphine, and hydromorphone in her heart and femoral blood. Levels of ethanol, barbiturates, cocaine and metabolites, fentanyl, methamphetamine and methlenedioxymethamphetamine, free phencyclidine, free oxycodone, and free oxymorphine were not detected
5., Discusión
La fluoxetina, uno de los antidepresivos ISRS, se introdujo en la práctica clínica hace más de 25 años y sigue siendo uno de los antidepresivos más populares y seguros en los Estados Unidos . Mientras que aproximadamente la mitad de las intoxicaciones de fluoxetina permanecen asintomáticas, los síntomas de sobredosis de fluoxetina son «mínimamente tóxicos» e incluyen taquicardia, somnolencia, temblor, náuseas y vómitos . Sin embargo, también se han reportado secuelas más graves , como convulsiones , anomalías de la conducción cardíaca, depresión del SNC, paro respiratorio e incluso la muerte ., Nuestra paciente cuyo análisis toxicológico reveló niveles letales de fluoxetina presentó taquicardia y, excepcionalmente, pérdida de sensibilidad en sus extremidades inferiores, labios y manos y desarrolló parálisis rápidamente Ascendente con paro respiratorio, paro cardíaco y eventual muerte.
el paciente informó tomar fluoxetina, dosis desconocida, tres veces al día a pesar de la dosis recomendada de entre 20 y 80 mg al día . No estaba claro durante cuánto tiempo había estado tomando esta dosis. No había ninguna indicación de su historia o del informe del patólogo de que esto fuera un intento suicida., Se determinó que el modo de muerte fue accidental por intoxicación con múltiples medicamentos. El informe del toxicólogo reveló múltiples drogas presentes en su sangre femoral y cardíaca, con difenhidramina, fluoxetina y norfluoxetina en niveles tóxicos. Nuestra revisión de la literatura reveló que nuestro paciente presentó hallazgos neurológicos que primero se describen en asociación con la ingestión de fluoxetina.
el patomecanismo por el cual los niveles tóxicos de fluoxetina podrían haber causado estos síntomas únicos se describe en estudios in vitro, en animales y en humanos., Múltiples estudios experimentales han demostrado que a concentraciones hiperterapéuticas y de sobredosis de Fluoxetina, Fluoxetina demuestra evidencia de citotoxicidad, efectos antiproliferativos y disfunción mitocondrial. Específicamente, estos estudios notaron la inhibición de la función mitocondrial y el agotamiento de los niveles celulares de ATP con un aumento significativo de la producción de lactato, la activación de la apoptosis y la evidencia de estrés redox y daño al ADN .,
The drug-drug interactions which potentially contributed to our patient’s toxic levels of fluoxetine and unique symptomatology include fluoxetine with metoclopramide, carbamazepine, tramadol, mirtazapine, codeine, hydrocodone, and morphine. Fluoxetine, diphenhydramine, and metoclopramide are all inhibitors CYP2D6, one of the cytochrome P450 enzymes necessary for detoxification of foreign chemicals and metabolism of drugs. Inhibitor of this enzyme likely contributed to the toxic levels noted in her blood., Además, está bien documentado que el uso simultáneo de fluoxetina con codeína, hidrocodona, hidromorfona, mirtazapina, morfina y tramadol, y el uso simultáneo de carbamazepina con codeína, hidromorfona y mirtazapina puede resultar en un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico . En general, la sintomatología única de nuestro paciente podría explicarse por los efectos perjudiciales de los niveles tóxicos de fluoxetina, así como por las múltiples interacciones medicamentosas que se describen en la tabla 1.,
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La mayoría de las muertes debidas a la exposición a fluoxetina se notifican con dosis extremadamente grandes (más de 150 veces La dosis diaria) o con la presencia de coingestantes como etanol o benzodiazepinas . En 2014, el NDPS informó que el rango de concentraciones sanguíneas de fluoxetina en las muertes enumeradas osciló entre 0,68 mcg/ml y 2,2 mcg/l, que es significativamente mayor que la concentración terapéutica típica en estado estacionario de 0,25 mcg/mL., Para poner esto en perspectiva, el análisis toxicológico en nuestro paciente reveló niveles fatales de fluoxetina en sangre cardíaca y concentraciones de norfluoxetina en 2,3 mcg/mL y 1,1 mcg/mL, respectivamente, muy por encima del límite terapéutico. Es importante señalar que, en un estudio de sobredosis de antidepresivos, no se encontró correlación entre el nivel de fluoxetina y el estado mental, mientras que otro estudio de sobredosis de fluvoxamina no encontró correspondencia entre los niveles de fármaco y la gravedad de los síntomas , lo que sugiere que cada paciente que presenta una sobredosis de ISRS, a pesar de la cantidad consumida, puede tener una sintomatología única.,
aunque la mayoría de los pacientes se recuperan de una sobredosis de fluoxetina, la ingesta de dosis altas puede provocar complicaciones cardiovasculares y neurológicas, incluida la muerte. En este caso, la paciente tenía niveles letales de fluoxetina notados en su sangre, así como niveles de múltiples otros medicamentos con interacciones medicamentosas conocidas con fluoxetina, posiblemente contribuyendo a su sintomatología única. Sin embargo, los signos y síntomas neurológicos que presenta este paciente son únicos y aún no se han descrito en los informes actuales de niveles mortales de ingestión de fluoxetina o coingestiones que involucran fluoxetina.,
conflictos de intereses
los autores no tienen conflictos de intereses que reportar.
