Question
un paciente con depresión y dolor por fibromialgia se queja de somnolencia, fatiga y mareos mientras toma duloxetina (Cymbalta). Su dosis inicial hace 2 meses era de 30 mg. Posteriormente se aumentó a 60 mg, luego a 90 mg, y actualmente es de 120 mg. ¿Los efectos secundarios anteriores están relacionados con la dosis? ¿Se podría esperar que se disiparan con el uso continuo?,v >
Assistant Professor, Department of Psychiatry, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada; mental health pharmacist, London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada
la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina / norepinefrina (IRSN) con propiedades antidepresivas que también pueden ayudar a los pacientes que tienen un componente neuropático para su dolor., La inhibición de la doble recaptación de serotonina y norepinefrina es probablemente lo que hace que la duloxetina sea un agente eficaz en el trastorno depresivo mayor (MDD) porque ambos neurotransmisores contribuyen a la patología de la depresión.
específicamente, los niveles de serotonina afectan la impulsividad, la agresión, el apetito y la función sexual. Los niveles de norepinefrina, por otro lado, afectan la función cognitiva, el estado de ánimo y las emociones, por lo que el aumento de los niveles puede provocar ansiedad e irritabilidad., Se cree que el aumento simultáneo de serotonina y norepinefrina observado con duloxetina contribuye a un aumento de la eficacia y a un inicio más rápido en comparación con agentes serotoninérgicos más selectivos. También puede explicar la activación que puede ocurrir cuando se inicia un IRSN, y puede contribuir al síndrome de discontinuación que se manifiesta cuando un paciente interrumpe abruptamente los medicamentos serotoninérgicos o que actúan sobre los receptores de norepinefrina.
la duloxetina se usa a menudo en el tratamiento del dolor neuropático porque la fisiopatología de este tipo de dolor se ha relacionado con la de la depresión., Se desconoce el mecanismo exacto de inhibición central del dolor, pero puede estar relacionado con la potenciación de la actividad adrenérgica y serotoninérgica en el sistema nervioso central. Debido a esta hipótesis, los antidepresivos tricíclicos tradicionalmente se han utilizado para reducir el dolor neuropático porque inhiben la recaptación presináptica de serotonina, norepinefrina y, en menor medida, dopamina. Como la duloxetina también afecta a los niveles de estos neurotransmisores, también debería ayudar a reducir el dolor neuropático., De hecho, es el primer medicamento aprobado por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.
dadas estas indicaciones, la duloxetina es probablemente el medicamento adecuado para un paciente que está experimentando depresión y dolor neurálgico secundario a la fibromialgia.
sin embargo, una consideración importante al seleccionar el medicamento adecuado para la persona adecuada en el momento adecuado es el perfil de efectos secundarios, ya que la tolerabilidad desempeñará un papel importante en el cumplimiento y la adherencia del paciente., Una mayor cantidad de serotonina y norepinefrina en la sinapsis puede conducir al desarrollo de efectos adversos. La serotonina comúnmente resulta en trastornos del sueño, trastornos gastrointestinales y disfunción sexual. La norepinefrina puede ser responsable de aumentos leves en la presión arterial y la frecuencia del pulso.
una revisión de los ensayos clínicos que examinaron la duloxetina en MDD reveló que la incidencia de estos efectos adversos está relacionada con la dosis. Específicamente, la incidencia de náuseas fue mayor en los grupos de pacientes que recibieron dosis más altas de duloxetina., Este hallazgo probablemente se aplica a otros efectos adversos comúnmente asociados con duloxetina.
tres de los efectos adversos más frecuentes asociados con duloxetina son mareos, somnolencia y fatiga. Otra revisión de los ensayos clínicos de duloxetina en MDD demostró que la incidencia de mareos fue del 10,7%, en comparación con el 5,3% para placebo; somnolencia fue del 7%, en comparación con el 3% para placebo; y fatiga fue del 8%, en comparación con el 4% para placebo. Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas.,
es importante tener en cuenta que estos efectos secundarios pueden ser más pronunciados en los pacientes cuya dosis se ha ajustado al alza demasiado rápido.
Las interacciones farmacológicas también deben considerarse cuando se trata a un paciente con duloxetina porque el medicamento se metaboliza ampliamente por vía hepática, principalmente por el sistema del citocromo P450 – 2D6 (CYP2D6), con una porción más pequeña metabolizada por CYP1A2. La duloxetina, un inhibidor moderadamente potente del CYP2D6, tiene el potencial de interactuar con otros fármacos que también son metabolizados por este sistema del citocromo P450.,
un ejemplo importante que a menudo se pasa por alto incluye medicamentos de venta libre para la tos y el resfriado que contienen dextrometorfano. Debido a que el metabolismo a través del CYP2D6 puede inhibirse moderadamente en pacientes que toman duloxetina, el dextrometorfano se metabolizará en menor medida, lo que dará lugar a una disminución del aclaramiento de este medicamento del cuerpo. Otros medicamentos metabolizados por el sistema CYP2D6 que deben ser evitados por los pacientes que toman duloxetina incluyen medicamentos antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas.,
la consideración del sistema CYP2D6 también es importante porque un alto grado de polimorfismo genético está asociado con la actividad enzimática de esta isoenzima. Específicamente, se cree que el 8% de los blancos, el 4% de los afroamericanos y menos del 1% de los asiáticos son metabolizadores lentos, lo que también puede contribuir a una disminución del aclaramiento de duloxetina (JL, datos no publicados, 2007). Esta disminución del aclaramiento puede contribuir a mayores efectos secundarios, incluyendo somnolencia, fatiga y mareos.,
también se debe realizar una revisión cuidadosa del abuso social de sustancias de un paciente, especialmente porque hay algo de metabolismo por el sistema CYP1A2. Cuando un agente es un sustrato del sistema CYP1A2, el estado de tabaquismo del paciente se convierte en un problema, ya que los hidrocarburos aromáticos policíclicos contenidos en el humo del tabaco son un potente inductor del sistema CYP1A2. Por lo tanto, el medicamento puede no actuar terapéuticamente como se espera, y se requerirán dosis más altas para producir el mismo efecto clínico., Solo se necesitan 7 cigarrillos al día para maximizar esta inducción, y la marihuana también actúa como un potente inductor. Con las dosis más altas necesarias viene una mayor propensión a los efectos adversos. Además, si un paciente interrumpe abruptamente el tabaquismo o cambia a la terapia de reemplazo de nicotina, esto puede resultar en concentraciones más altas de la medicación en la sangre.,
también es importante evitar la combinación de duloxetina con otros agentes serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la monoaminoxidasa y triptanos), ya que todos estos agentes contribuirán a un aumento del nivel de serotonina disponible en la sinapsis. Esta interacción farmacodinámica se conoce como el «síndrome serotoninérgico» y se caracteriza por agitación, confusión, delirio, taquicardia, diaforesis, fluctuaciones en la presión arterial y efectos secundarios extrapiramidales., Este síndrome puede desarrollarse dentro de las 2 horas, pero también puede resolverse dentro de las 24 horas en el 70% de los casos mediante la interrupción de los medicamentos serotoninérgicos.
otra consideración final sigue la premisa de primum non nocere, o first do no harm. Exactamente qué dosis se requiere para lograr una respuesta terapéutica en el alivio de la depresión y el dolor neuropático? Al igual que con cualquier medicamento, se debe usar la teoría de comenzar bajo e ir lento para permitir que el equipo de tratamiento evalúe la seguridad y la tolerabilidad para el paciente.,
en mi práctica clínica, normalmente considero que la dosis aumenta una vez que el medicamento ha alcanzado los parámetros farmacológicos del estado estacionario más el 50%. Por lo tanto, si un medicamento tiene una vida media de 24 horas, 5 vidas medias permitirán que el medicamento alcance aproximadamente el 97% del estado estacionario. Esto representaría 5 días Más 2.5 días o 7.5 días, o un aumento cada semana. Tenga en cuenta que esta regla general personal puede no ser siempre factible con todos los medicamentos o en un entorno ambulatorio, donde el monitoreo es potencialmente menos riguroso., La mejor determinación y predictor de tolerancia y respuesta es, en última instancia, una discusión con el paciente y los cuidadores.
conclusión
aunque la duloxetina es probablemente la opción correcta para un paciente con depresión y dolor neurálgico secundario a fibromialgia, es importante considerar al paciente individual en términos de otros medicamentos que está tomando y qué efectos secundarios puede y está dispuesto a tolerar., Mareos, somnolencia y fatiga son 3 efectos adversos frecuentes asociados con duloxetina, y el grado en que se producen puede estar directamente relacionado con la dosis, secundario a los efectos del receptor. Actualmente no tenemos mucha información sobre el ajuste de dosis y la adaptación o sobre si los efectos secundarios se resolverán con el uso continuado. En última instancia, el paciente y su tolerabilidad deben ser considerados en primer lugar.
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