FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Venofer è un complesso acquoso di ferro poli-nucleare(III)-idrossido in saccarosio. Dopo somministrazione endovenosa, Venofer viene disassociato in ferro e saccarosio e il ferro viene trasportato come complesso con transferrina alle cellule bersaglio, comprese le cellule precursori eritroidi. Il ferro inthe cellule precursori è incorporato in emoglobina come le cellule maturano cellule del sangue intored.,
Farmacodinamica
A seguito di somministrazione endovenosa, Venofer viene disassociato in ferro e saccarosio. In 22 pazienti sottoposti ad emodialisi e receiving eritropoietina (eritropoietina umana ricombinante) la terapia treatedwith ferro saccarosio contenente 100 mg di ferro, tre volte alla settimana per tresettimane, significativi aumenti di ferro sierico e ferritina sierica e significatividecreases in totale ferro capacità di legame si è verificato quattro settimane dopo l’inizio del trattamento con ferro saccarosio.,
Farmacocinetica
In adulti sani somministrate dosi endovenose di Fenofer, la sua componente di ferro ha mostrato cinetica di primo ordine con un’emivita di eliminazione di 6 ore, clearance totale di 1,2 L / h e volume apparente di distribuzione allo stato stazionario di 7,9 L. La componente di ferro sembrava distribuirsi principalmente nel sangue e in una certa misura nel liquido extravascolare., Uno studio che ha valutato Venofercontenente 100 mg di ferro etichettato con 52Fe / 59Fe in pazienti con insufficienza di ferro ha mostrato che una quantità significativa del ferro somministrato è distribuita al fegato, alla milza e al midollo osseo e che il midollo osseo è un compartimento di intrappolamento del ferro irreversibile.
Dopo somministrazione endovenosa di Venofer, l’ironsucrose viene dissociato in ferro e saccarosio. Il componente saccarosio èeliminato principalmente per escrezione urinaria., In uno studio che valuta una singola dose intravenosa di Venofer contenente 1.510 mg di saccarosio e 100 mg di ironina 12 adulti sani (9 femmine, 3 maschi: fascia di età da 32 a 52), il 68,3% delsucrose è stato eliminato nelle urine in 4 ore e il 75,4% in 24 ore. Né la transferrina né i livelli dei recettori della transferrina sono cambiati immediatamente dopo la somministrazione della dose., In questo studio e in un altro studio che valuta una singola dose endovenosa di saccarosio di ferro contenente 500-700 mg di ferro in 26 pazienti con anemia in terapia con eritropoietina (23 femmine,3 maschi; fascia di età da 16 a 60), circa il 5% del ferro è stato eliminato inurina in 24 ore ad ogni livello di dose. Gli effetti dell’età e del sesso sulla farmacocinetica di Venofer non sono stati studiati.,
Farmacocinetica In pazienti pediatrici
In uno studio farmacocinetico monodose di Venofer, i pazienti con NDD-CKD di età compresa tra 12 e 16 anni (N=11) hanno ricevuto dosi in bolo endovenoso di Venofer a 7 mg / kg (massimo 200 mg) somministrate in 5 minuti. Dopo una singola dose di Venofer, l’emivita del ferro sierico totale è stata di 8 ore. I valori medi di Cmax e AUC erano 8545 µg/dL e 31305 ore•µg/dL, rispettivamente, che erano 1,42 e 1,67 volte più alti dei valori di Cmax e AUC degli adulti aggiustati per la dose.
Venofer non è dializzabile attraverso membrane di dialisi ad alto flusso CA210 (Baxter) o Fresenius F80A., Negli studi in vitro, la quantità di saccarosio di ferro nel liquido dializzato era inferiore ai livelli di rilevazione del test (meno di 2 parti per milione).
Studi clinici
Panoramica degli studi clinici
Sono stati condotti cinque studi clinici su 647 pazienti adulti e uno studio clinico su 131 pazienti pediatrici per valutare la sicurezza e l’efficacia di Venofer.,
Studio A: Malattia renale cronica dipendente dall’emodialisi (HDD-CKD)
Lo studio A era uno studio multicentrico, in aperto,storicamente controllato in 101 pazienti con HDD–CKD (77 pazienti con trattamento Venofer e 24 nel gruppo di controllo storico) con carenza di ferroanemia. I criteri di eleggibilità per il trattamento con Venofer includevano pazienti sottoposti a emodialisi cronica, trattati con eritropoietina, livelli di emoglobina compresi tra 8,0 e 11,0 g/dL, saturazione della transferrina < 20% e ferritina sierica < 300ng/mL., L’età media dei pazienti era di 65 anni con una fascia di età compresa tra 31 e 85 anni. Dei 77 pazienti, 44 (57%) erano di sesso maschile e 33 (43%) erano di sesso femminile.
Venofer 100 mg è stato somministrato a 10 sedute consecutive di dialisi sia come iniezione lenta che come infusione lenta. La popolazione historicalcontrol era composta da 24 pazienti con livelli simili di ferritina aspazienti trattati con Venofer, che erano senza ferro per via endovenosa per almeno 2 settimane e che avevano ricevuto una terapia con eritropoietina con ematocrito in media da 31 a 36 per almeno due mesi prima dell’ingresso nello studio., L’età media dei pazienti inil gruppo di controllo storico era di 56 anni, con una fascia di età compresa tra 29 e 80 anni.L’età del paziente e il livello di ferritina sierica erano simili tra il trattamento e i pazienti di controllo storico.
I pazienti della popolazione trattata con Venofer hanno mostrato un aumento maggiore dell’emoglobina e dell’ematocrito rispetto ai pazienti della popolazione di controllo storica. Cfr. Tabella 2.
Tabella 2: Variazioni rispetto al basale dell ‘emoglobina e dell’ ematocrito
La ferritina sierica è aumentata all ‘ endpoint dello studio dalla baselina nella popolazione trattata con Venofer (165,3 ± 24.,2 ng/mL) rispetto alla popolazione di controllo storica (-27,6 ± 9,5 ng / mL). Anche la saturazione della transferrina è aumentata all’endpoint dello studio rispetto al basale nella popolazione trattata con Venofer(8,8 ± 1,6%) rispetto a questa popolazione di controllo storica (-5,1 ± 4,3%).
Studio B: Malattia renale cronica dipendente dall’emodialisi (HDD-CKD)
Lo studio B era uno studio multicentrico in aperto su Venofer in23 pazienti con carenza di ferro e HDDCKD che erano stati interrotti da irondextran a causa di intolleranza. I criteri di ammissibilità erano altrimenti identici allo Studio A., L ‘ età media dei pazienti in questo studio era di 53 anni, con età che andavano da 21 a 79 anni. Dei 23 pazienti arruolati nello studio, 10 (44%)erano di sesso maschile e 13 (56%) erano di sesso femminile.
Studio C: Malattia renale cronica dipendente dall’emodialisi (HDD-CKD)
Lo studio C era uno studio multicentrico in aperto in pazienti con HDD-CKD. Questo studio ha arruolato pazienti con emoglobina ≤ 10 g / dL, saturazione aserum transferrina ≤ 20% e ferritina sierica ≤ 200ng/mL, sottoposti a emodialisi di mantenimento da 2 a 3 volte alla settimana., L’età media dei pazienti arruolati in questo studio era di 41 anni, con un’età compresa tra 16 e 70 anni. Dei 130 pazienti valutati per l’efficacia in questo studio, 68(52%) erano maschi e 62 (48%) erano femmine. Il quarantotto percento dei pazienti avevaprecedentemente trattato con ferro orale. I criteri di esclusione erano simili a quelli degli studi A e B. Venofer è stato somministrato in dosi di 100 mg durante le sessioni di dialisi successive fino a quando non è stata somministrata una dose totale predeterminata (calcolata) di ferro. Una dose di 50 mg (2,5 ml) è stata somministrata ai pazienti entro due settimane dall’ingresso nello studio come dose di prova., Ventisette pazienti (20%) ricevevano il trattamento con eritropoietina all’ingresso nello studio e hanno continuato a ricevere la stessa dose di eritropoietina per tutta la durata dello studio.
La popolazione intention-to-treat (mITT) modificata era composta da 131 pazienti. Aumenti rispetto al basale dell’emoglobina media (1,7 g/dL), dell’ematocrito (5%), della ferritina sierica (434,6 ng/mL) e della saturazione del trasferimento sierico(14%) sono stati osservati alla settimana 2 del periodo di osservazione e questi valori sono rimastiaumento alla settimana 4 del periodo di osservazione.,
Studio D: Malattia renale cronica non dipendente dalla dialisi (NDD-CKD)
Lo studio D (NCT00236977) è stato uno studio randomizzato, in aperto,multicentrico, controllato attivo sulla sicurezza e l’efficacia di ironversus Venofer orale in pazienti con NDD-CKD con o senza terapia con eritropoietina.La terapia con eritropoietina è risultata stabile per 8 settimane prima della randomizzazione. Nello studio 188 pazienti con NDD-CKD, emoglobina ≤ 11.,0 g / dL, transferrinsaturazione ≤ 25%, ferritina ≤ 300 ng / mL sono stati randomizzati per ricevere ferro orale (325 mg di solfato ferroso tre volte al giorno per 56 giorni); o Venofer(200 mg in 2-5 minuti 5 volte entro 14 giorni o due 500 mginfusioni il giorno 1 e il giorno 14, somministrati in 3,5-4 ore). L’età media dei 91 pazienti trattati nel gruppo Venofer era di 61,6 anni (range da 25 a 86 anni) e di 64 anni (range da 21 a 86 anni) per i 91 pazienti del gruppo orale.,
Studio E: Malattia renale cronica dipendente dalla dialisi peritoneale (PDD-CKD)
Lo studio E (NCT00236938) è stato uno studio multicentrico randomizzato, in aperto,che ha confrontato pazienti con PDDCKD trattati con eritropoietina e ferro per via endovenosa con pazienti con PDD-CKD trattati con eritropoietina da soli senza integrazione di ferro. I pazienti con PDD-CKD, eritropoietina stabile per 8 settimane, emoglobina ≤ 11,5 g / dL, TSAT ≤ 25%, ferritina ≤ 500ng/mL sono stati randomizzati a ricevere né ferro né Venofer (300 mg in 250 mL0, 9% NaCl in 1,5 ore al giorno 1 e 15 e 400 mg in 250 mL 0,9% NaCl in over2.,5 ore il giorno 29). L’età media dei 75 pazienti trattati nel gruppo Venofer / eritropoieting era di 51,9 anni (intervallo da 21 a 81 anni) contro 52,8 anni (intervallo da 23 a 77 anni) per 46 pazienti nel gruppo trattato con eritropoietina da sola.
I pazienti nel gruppo trattato con Venofer/eritropoietina hanno avuto una variazione media statisticamente significativa maggiore dal basale al più alto valore di emoglobina (1,3 g/dL), rispetto ai soggetti trattati con eritropoietina da sola(0,6 g/dL) (p< 0,01). Una percentuale maggiore di soggetti trattati con Venofer / eritropoietina (59.,1 %) ha avuto un aumento dell’emoglobina ≥ 1 g / dL in qualsiasi momento durante lo studio rispetto ai soggetti che hanno ricevuto solo eritropoietina (33,3%).
Studio F: Trattamento di mantenimento del ferro Dosaggio in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con malattia renale cronica
Lo studio F (NCT00239642) è stato uno studio randomizzato, in aperto,dose-variabile per il trattamento di mantenimento del ferro in pazienti pediatrici con CKD dipendente o non dipendente dalla dialisi in terapia stabile con eritropoietina.Lo studio ha randomizzato i pazienti a una delle tre dosi di Venofer (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg)., L’età media era di 13 anni (range da 2 a 20 anni). Oltre il 70% dei pazienti aveva 12 anni o più in tutti e tre i gruppi. C’erano 84 maschi e 61femmine. Circa il 60% dei pazienti è stato sottoposto a emodialisi e il 25% a dialisi peritoneale in tutti e tre i gruppi di dosaggio. Al basale, l ‘ emoglobina media era di 12 g/dL, il TSAT medio era del 33% e la ferritina media era di 300 ng/mL.I pazienti con HDD-CKD hanno ricevuto Venofer una volta ogni due settimane per 6 dosi.I pazienti con PDD-CKD o NDDCKD hanno ricevuto Venofer una volta ogni 4 settimane per 3doses., Tra i 131 pazienti valutabili con dosaggio stabile di eritropoietina, la proporzione di pazienti che hanno mantenuto l’emoglobina tra 10,5 g/dL e 14,0 g/dL durante il periodo di trattamento di 12 settimane è stata del 58,7%, 46,7% e 45,0% nei gruppi Venofer 0,5 mg/kg, 1 mg/kg e 2 mg/kg, rispettivamente. Non è stata dimostrata una correlazione tra la dose e la risposta.
