Panoramica dei farmaci antidiabetici orali
Sulfoniluree
Le sulfoniluree (SUs) sono i farmaci più antichi e più utilizzati per il trattamento di T2DM., Sebbene la terapia SU riduca efficacemente le concentrazioni di glucosio nel sangue (diminuzione media di FPG di 2-4 mmol/l, accompagnata da una diminuzione di HbA1c dell ‘ 1-2%) stimolando la secrezione di insulina dalle cellule β, il trattamento con SUs è associato a un progressivo declino lineare della funzione delle cellule β. L’eventuale incapacità di mantenere il controllo glicemico riflette uno stadio avanzato di insufficienza delle cellule β., L’ipoglicemia è l’evento avverso più comune e più grave associato alla terapia con SU, principalmente a causa del rilascio di insulina iniziato anche quando le concentrazioni di glucosio sono al di sotto della soglia normale per il normale rilascio fisiologico di insulina stimolata dal glucosio. L’aumento di peso, considerato come un effetto di classe di SUs, è pensato per derivare da un effetto anabolico di aumento della concentrazione di insulina., A causa della diminuzione dell’efficacia di SUs nel tempo e di un declino associato nella riserva secretoria dell’insulina, la terapia di combinazione si è concentrata principalmente sull’aggiunta di farmaci sensibilizzanti all’insulina, tra cui metformina e tiazolidinedioni.
Inibitori della α-glucosidasi
gli inibitori del α-glucosio, incluso l’acarbosio, sono inibitori competitivi delle α-glucosidasi intestinali legate alla membrana che idrolizzano oligosaccaridi, trisaccaridi e disaccaridi al glucosio e ad altri monosaccaridi nell’intestino tenue e quindi ritardano l’assorbimento postprandiale del glucosio., Questi agenti sono disponibili come trattamento di prima linea in pazienti con concentrazioni basali di glucosio leggermente aumentate e iperglicemia postprandiale marcata (diminuzione media di HbA1c dello 0,5–1%). Derosa et al. ha dimostrato che sia la repaglinide che l’acarbosio hanno avuto un effetto simile sulla riduzione dei livelli di glucosio postprandiale (-14,9%, p < 0,05; -16,2%, p < 0,05; entrambi rispetto al basale, rispettivamente)., Una meta-analisi di sette studi principali sull’uso di acarbose nel trattamento del diabete ha indicato che il trattamento con acarbose era associato a una riduzione del rischio del 35% delle malattie cardiovascolari attraverso la diminuzione dello stress ossidativo indotto dall’iperglicemia postprandiale. In un’analisi nazionale del rischio di morte cardiovascolare secondo diversi farmaci ipoglicemizzanti usati come monoterapia, si è concluso che, in termini di profilo cardiovascolare, acarbosio, repaglinide e gliclazide erano sicuri quanto la metformina, mentre altri SUS erano associati a un rischio più elevato., L’uso di inibitori della α-glucosidasi in combinazione con SUs, metformina o insulina può migliorare il controllo glicemico. Nonostante il loro buon record di sicurezza, la limitata tollerabilità gastrointestinale ha sostanzialmente limitato il loro uso. gli inibitori della α-glucosidasi sono più comunemente usati in Europa e in Giappone che negli Stati Uniti.
Glinidi
Meglitinidi come repaglinide e nateglinide sono rilasciatori di insulina prandiale che stimolano la rapida secrezione di insulina., Repaglinide (NovoNorm®, Prandin®, GlucoNorm®) è il primo secretagog di insulina clinicamente disponibile che migliora specificamente la risposta all’insulina prandiale in fase iniziale aumentando la sensibilità delle cellule β a livelli elevati di glucosio, producendo un maggiore rilascio di insulina in condizioni iperglicemiche. A questo proposito, è stato dimostrato in vitro che la repaglinide è cinque volte più potente della glibenclamide nello stimolare la secrezione di insulina, con una stimolazione mezza massima osservata rispettivamente a 40 e 200 nmol/l., La repaglinide è assunta per via orale immediatamente prima di un pasto ed è stato dimostrato che riduce in modo particolare l’iperglicemia postprandiale. I rilasciatori di insulina ad azione rapida possono essere adatti per stili di vita in cui i pasti sono imprevedibili o mancati. Il rischio più basso di ipoglicemia rende questi agenti un’opzione attraente per alcuni pazienti anziani, in particolare quando altri agenti possono essere controindicati. È stato dimostrato che la repaglinide è associata al 60% in meno di episodi ipoglicemici rispetto a una SU di seconda generazione., Ciò potrebbe essere correlato a una scoperta in vitro che la repaglinide aumenta il rilascio di insulina dalle cellule β solo in presenza di glucosio (come osservato in presenza di 5 e 10 mmol/l di glucosio), mentre la glibenclamide stimola la secrezione di insulina in assenza di glucosio.
Tiazolidinedioni
I tiazolidinedioni sono farmaci sensibilizzanti all’insulina che migliorano la sensibilità all’insulina di tutto il corpo attraverso la regolazione genica. Questi agenti aumentano l’assorbimento di glucosio attraverso il trasportatore di glucosio-4 nel muscolo scheletrico e riducono i tassi di gluconeogenesi nel fegato., La riduzione della concentrazione plasmatica di insulina e la riduzione dei trigliceridi circolanti sono ulteriori meccanismi indiretti che possono aiutare a migliorare la sensibilità all ‘insulina nell’ intero organismo. I tiazolidinedioni sono noti anche per migliorare la funzione delle cellule β e ridurre la resistenza all’insulina; tuttavia, sono associati ad aumento di peso e possono causare edema periferico.
Biguanidi
La metformina, una biguanide che agisce direttamente contro la resistenza all’insulina, è considerata un farmaco sensibilizzante all’insulina ed è considerata una pietra angolare nel trattamento del T2DM., Le formulazioni disponibili includono Glucophage®, Glucophage XR®, Riomet®, Fortamet®, Glumetza®, Obimet®, Dianben®, Diabex® e Diaformin®. A causa della sua sicurezza ed efficacia, la metformina è la pietra angolare della monoterapia e le linee guida congiunte dell’AACE e dell’ACE raccomandano che la metformina sia iniziata come monoterapia di prima linea a meno che non coesista una controindicazione come malattia renale, malattia epatica, intolleranza gastrointestinale o rischio di acidosi lattica.,
Nonostante sia l’OAD più utilizzato al mondo, la metformina può raggiungere un plateau di efficacia a causa del progressivo fallimento delle cellule β. La metformina è efficace solo quando vi è sufficiente insulina endogena o esogena e, per questo motivo, i pazienti non sono in grado di mantenere uno stretto controllo glicemico con il progredire della malattia.
La metformina costituisce anche la pietra angolare della terapia duale ed è ampiamente utilizzata in combinazione con diverse classi di OADs., La sicurezza e l’efficacia di SU plus metformina, una combinazione comunemente prescritta, sono ben documentate. La metformina è disponibile in combinazione con i seguenti agenti: rosiglitazone (Avandamet®), pioglitazone (Actoplus Met®), glipizide (Metaglip®), glibenclamide (Glucovance®), sitagliptin (Janumet®) e repaglinide (PrandiMet®). Sono inoltre disponibili formulazioni generiche di metformina/glipizide e metformina/glibenclamide. Una formulazione generica di metformina / rosiglitazone di Teva ha ricevuto l’approvazione provvisoria dalla FDA degli Stati Uniti e dovrebbe raggiungere il mercato all’inizio del 2012.,
I risultati degli studi che hanno studiato l’associazione tra la terapia di associazione con metformina e SUs e il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità sono stati contrastanti. Mentre alcuni studi hanno riportato un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause e malattie cardiovascolari, altri non hanno riportato alcuna associazione. In una recente meta-analisi, Rao et al. hanno dimostrato che la terapia di combinazione con metformina e SUs ha aumentato significativamente il rischio relativo di ospedalizzazione cardiovascolare o mortalità (eventi fatali e non fatali)., Tuttavia, non sono stati osservati effetti statisticamente significativi della terapia di associazione sulla mortalità per malattie cardiovascolari o per tutte le cause.
Lund et al. hanno dimostrato che la metformina è stata più efficace nel ridurre biomarcatori selezionati di infiammazione e disfunzione endoteliale rispetto alla repaglinide, pur fornendo un controllo glicemico simile. Cambiamenti favorevoli nei marcatori delle malattie cardiovascolari (TNF-a, PAI-1-ag, t-PA-ag, vWf, sICAM-1 e SE-selectina, frequenza cardiaca e albumina Amadori) suggeriscono che la terapia di combinazione con repaglinide e metformina può avere effetti benefici., Nonostante la scoperta non ancora spiegata di un aumento della mortalità nel gruppo di pazienti randomizzati a ricevere metformina più SUS rispetto a SUS da solo, i dati retrospettivi pubblicati da Monami et al. mostrano che, dopo aggiustamento per confondenti noti correlati alla gravità della malattia e alla comorbilità, la glibenclamide in associazione con metformina è stata associata ad una mortalità più elevata rispetto alla repaglinide o ad un’altra insulina secretagog in associazione con metformina., Sebbene questo rimanga un aspetto importante e attualmente poco conosciuto della terapia di combinazione, è importante valutare il beneficio rispetto al rischio prima di prendere decisioni terapeutiche.
Inibitori della dipeptidil peptidasi-IV
Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV) sopprimono la degradazione di una varietà di peptidi bioattivi, incluso il peptide-1 simile al glucagone, che porta a un miglioramento della loro azione. Gli inibitori DPP-IV sono farmaci somministrati per via orale con un effetto significativo sulla tolleranza al glucosio e sul miglioramento duraturo dell’HbA1c., Diversi agenti sono in diverse fasi dello sviluppo clinico. Sitagliptin è stato approvato dalla FDA nel 2006 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico nei pazienti con T2DM. Una combinazione di sitagliptin e metformina è stata approvata nel 2007 ed è anche indicata in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con T2DM, quando il trattamento sia con sitagliptin che con metformina è appropriato. Gli inibitori di DPP-IV sono peso-neutri e ben tollerati.
