Abstract
La sindrome del mento insensibile è una rara neuropatia sensoriale del nervo mentale caratterizzata da intorpidimento, ipoestesia, parestesia e molto raramente dolore. Le cause dentali, in particolare quelle iatrogene, il trauma maxillo-facciale o il neoplasma maligno sono fattori eziologici per questa rara sindrome., Molte neoplasie maligne e metastatiche stanno causando questa sindrome, come l’osteosarcoma primario, il carcinoma a cellule squamose e la metastasi mandibolare del carcinoma primario della mammella, del polmone, della tiroide, del rene, della prostata e del rinofaringe. Neoplasie ematologiche come la leucemia linfatica acuta, il linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin e il mieloma possono causare questa neuropatia. Gli autori riportano un caso di una donna di 71 anni in cui la sindrome del mento intorpidito era il primo sintomo del linfoma diffuso a grandi cellule B, che causava infiltrazione e riassorbimento della cresta alveolare e della corteccia mandibolare inferiore., Una biopsia della massa è stata eseguita su frammenti di tessuto raccolti dal periostio mandibolare, dall’osso mandibolare midollare e corticale e dal nervo alveolare inferiore.
1. Introduzione
La sindrome del mento intorpidito (NCS) o neuropatia del nervo mentale è una rara neuropatia sensoriale caratterizzata da intorpidimento, ipoestesia, parestesia e molto raramente dolore nella distribuzione del nervo mentale. Ci sono molti fattori eziologici per questa rara sindrome: le cause dentali, in particolare quelle iatrogene (chirurgia orale), sono di gran lunga le più comuni., Se non correlato a una causa dentale, questa denuncia innocua è considerata un sintomo “bandiera rossa” di una neoplasia maligna. In questo caso NCS può essere il primo sintomo di cancro, ma più spesso è il segno della sua ricaduta o progressione in un paziente con storia di malignità . Le neoplasie maligne e metastatiche causano più comunemente questa sindrome. Tuttavia, tumori primari come l’osteosarcoma primario della mandibola e il carcinoma a cellule squamose possono essere responsabili di NCS., Tra neoplasie maligne distanti che metastatizzano alla mandibola, il più frequente è il cancro al seno seguito da carcinoma primario di polmone, tiroide, rene, prostata e rinofaringe. Altre neoplasie associate includono neoplasie ematologiche come leucemia linfocitica acuta, linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin (NHL) e mieloma. Tumori dei nervi alveolari inferiori e nervi mentali e loro guaine così come la compressione della divisione mandibolare del nervo trigemino alla base del cranio da una massa tumorale o invasione leptomeningea può anche causare NCS., Trauma (fratture di ramus o corpo della mandibola) e malattie sistemiche come anemia falciforme, sclerosi multipla, amiloidosi, sarcoidosi e diabete mellito possono essere responsabili di questo sintomo insolito pure .
NHL è un particolare tipo di linfoma in cui si verifica la proliferazione neoplastica maligna dei linfociti in diversi stadi di mutazione. Quasi il 40% della NHL si verifica in siti extranodali e la regione della testa e del collo è il secondo sito anatomico più frequente di NHL extranodali. La metà degli NHL extranodali della testa e del collo si trova nell’anello Waldeyer., I linfomi extranodali che si manifestano nella cavità orale rappresentano meno del 5% di tutte le neoplasie maligne orali e rappresentano la terza neoplasia più comune che coinvolge la cavità orale dopo il carcinoma a cellule squamose e la neoplasia delle ghiandole salivari. L’incidenza e la mortalità da NHL sono aumentati dal 1970 nei paesi sviluppati e ora NHL è ancora la sesta causa più comune di decessi correlati al cancro negli Stati Uniti .
Tuttavia recenti studi epidemiologici hanno rilevato che dal 1990 l’incidenza e la mortalità da NHL sembrano livellare in Europa come in altre aree sviluppate del mondo .,
I tipi istologici di NHLS che si trovano comunemente nella testa e nel collo sono neoplasie a cellule B. All’interno di questi tipi il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il linfoma a zona marginale extranodale del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALTO) sono i più frequenti. DLBCL spesso coinvolge l’anello Waldeyer, ma può essere trovato anche nei tessuti molli e ossa delle mascelle .
Negli anni passati molti studi hanno studiato l’associazione tra malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide, la sindrome di Sjogren e lo sviluppo del linfoma., Il trattamento ottimale non è stato ancora stabilito e questo linfoma non è raramente associato a esito fatale .
Presentiamo un caso in cui la causa di NCS era un DLBCL della mandibola.
2. Case Report
Una donna caucasica di 71 anni è stata indirizzata al nostro dipartimento nel settembre 2013 a causa dello sviluppo di anestesia del labbro inferiore destro e del mento. Questo sintomo è stato preceduto da un improvviso dolore diffuso nella mandibola destra che è durato alcune ore un mese prima dello sviluppo della compromissione neurologica., Un’estrazione dentale nella regione anteriore della mandibola è stata eseguita dal dentista a causa di una grave malattia parodontale dopo l’insorgenza del primo dolore mandibolare improvviso. L’anamnesi della paziente ha rivelato che soffriva di ipertensione, broncopneumopatia cronica ostruttiva, artrite reumatoide (RA) e una gammopatia monoclonale IgM di significato indeterminato (IgM-MGUS). Alla prima valutazione clinica stava assumendo metotrexato (MTX) (10 mg una volta alla settimana), acido folico (5 mg/die), prednisone (7,5 mg/die), iprofene (80 mg/die) e calcio.,
L’esame clinico intraorale era insignificante, ma un’ulcera di 1 cm di larghezza poteva essere vista nel labbro inferiore. Un doloroso gonfiore duro era evidente alla palpazione nel fornice vestibolare inferiore destro nella zona premolare e nello spazio sottomandibolare omolaterale. Le linfoadenopatie sono state rilevate nei gruppi cervicale, sopraclavicolare e subascellare destro e nel gruppo ascellare sinistro. Il paziente soffriva di parodontite cronica che nel corso degli anni ha determinato la perdita dei denti e la terapia protesica con impianti dentali e protesi parziali rimovibili., Non ci sono state cause dentali dirette o altre cause locali che potrebbero spiegare l’inizio dell’anestesia del nervo alveolare inferiore destro.
Sono state eseguite una tomografia panoramica dentale (DPT), una TAC maxillo-facciale e un’ecografia (U/S) del collo per valutare la morfologia e i limiti della lesione. Il DPT ha rivelato un’area radiopaca diffusa da 4,5 a 4,8 con alcune microlacune sulla cresta alveolare e sulla corteccia mandibolare inferiore., La TAC ha confermato i riassorbimenti microlacunari dovuti al riarrangiamento strutturale osseo di tutte le cortecce mandibolari periferiche alla lesione radiopaca diffusa da 4.5 a 4.8. Il centro della lesione era caratterizzato da ipodensità della spongiosa. Il canale mandibolare era rilevabile solo nelle sezioni distali (Figura 1). Negli Stati Uniti era chiaramente visibile una massa ipoecogena larga 2 cm. Questa massa era molto vicina al corpo destro della mandibola con margini ben definiti. L’osso corticale periferico a questa scoperta ha rivelato segni di erosione corticale., Tre linfonodi ingrossati erano rilevabili vicino alla massa nello spazio sottomandibolare. Queste ghiandole hanno mostrato uno schema metastatico. Altri linfonodi reattivi erano rilevabili bilateralmente nei gruppi cervicali successivi.
Il paziente è stato quindi indirizzato al reparto di chirurgia maxillo-facciale al fine di procedere con una biopsia della massa ed ottenere una caratterizzazione istopatologica della lesione. Frammenti di tessuto sono stati raccolti dal periostio mandibolare, dall’osso mandibolare midollare e corticale e dal nervo alveolare inferiore., L’esame istopatologico del materiale ottenuto con le biopsie ha dimostrato una proliferazione diffusa di grandi cellule linfoidi con citoplasma basofilo abbastanza abbondante e anello perinucleare pallido, nuclei ovali con cromatina dispersa e uno o più nucleoli (Figura 2, ematossilina-eosina 400x). Sono state eseguite reazioni immunoistochimiche e le cellule neoplastiche sono risultate diffusamente positive per CD20 e BCL2 e debolmente positive per BCL6. L’indice di proliferazione, valutato con Ki67, clone MIB1, era alto: circa il 70%.,
Dopo la diagnosi di DLBCL il paziente è stato sottoposto ad una PET con 18-FDG e ad una TAC total body con colorante a contrasto per una corretta stadiazione della neoplasia. L’esame PET ha rivelato un aumento dell’assorbimento nella mandibola destra e nei linfonodi dei gruppi sopradiaframmatico, mediastinico, aortico e subcarinale. Altre linfoadenopatie sono state rilevate dalla TAC bilateralmente nei gruppi sottomandibolari, digastrici e nel gruppo succlavicolare destro.,
La diagnosi finale ha rivelato una DLBCL IVA con coinvolgimento del midollo osseo (BM+) e una componente monoclonale IgM (CM IgM-MGUS) in associazione con RA.
Il paziente è stato quindi indirizzato al reparto di ematologia per iniziare un trattamento adeguato.
3. Discussione
Nel nostro caso l’insorgenza di NCS ha rappresentato il primo sintomo specifico di una neoplasia maligna ematologica. È stato calcolato che NCS potrebbe essere la manifestazione inaugurale di una malignità nel 30% dei casi e il primo segno di recidiva o progressione del cancro in pazienti con storia di malignità nel 40% dei casi ., La causa neoplastica più comune di NCS è il cancro al seno metastatico (40% casi) seguito da NHL (20%) e cancro alla prostata (6%).
La particolarità del caso in esame include l’insorgenza di DLBCL in associazione con AR, IgM-MGUS e la precedente terapia con metotrexato per AR. Diversi studi hanno collegato alcune condizioni infiammatorie autoimmuni e croniche, tra cui l’artrite reumatoide (AR), la sindrome di Sjogren, il lupus eritematoso sistemico (LES), la celiachia e la tiroidite cronica, ad un aumentato rischio di linfoma. Il rischio di linfoma in AR variava da 1,5 a 4 ., Studi più recenti hanno riportato un aumento del rischio di 2 volte. È stato suggerito che probabilmente esiste una notevole eterogeneità del rischio tra sottoinsiemi di pazienti con AR. Il rischio è probabilmente più elevato nei pazienti con la malattia più grave e più basso in quelli con malattia da lieve a moderata. Gran parte dell’aumento del rischio di linfoma nei pazienti con AR è dovuto a fattori direttamente correlati alla malattia o al suo trattamento. L’attività infiammatoria sembra essere una forza trainante nello sviluppo del linfoma, ma la patogenesi esatta rimane ancora poco chiara., È stata anche studiata l’influenza del trattamento con farmaci antireumatici modificanti la malattia, inclusi metotrexato, azatioprina e altre sostanze immunosoppressive. In particolare, nel caso in esame, MTX è stato utilizzato per controllare l’AR e questo farmaco è stato associato a disturbi linfoproliferativi spesso positivi all’EBV in diversi casi clinici . Tuttavia studi recenti hanno trovato che ci sono poche prove che il metotrexato da solo (come usato per trattare i disturbi infiammatori) aumenta il rischio di linfoma .
Un’altra caratteristica particolare del nostro caso è stata la presenza di una gammopatia monoclonale IgM., Questo disturbo è caratterizzato da un picco di immunoglobulina omogenea (la proteina M) nel siero o nelle urine. MGUS è di per sé una patologia benigna che si differenzia dal mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström (WM), e NHLs secondo il tipo di M-proteina, la sua concentrazione, grado di infiltrazione del midollo osseo di plasmacellule o cellule linfoplasmacitiche, e la presenza di alcune manifestazioni cliniche. I dati disponibili suggeriscono che la MGU è presente in ~3% della popolazione bianca generale di età ≥50 anni ed è prevalentemente diagnosticata incidentalmente., La maggior parte dei pazienti con MGUS non progredisce verso una malattia linfoproliferativa. Il rischio medio di progressione è stimato all ‘ 1%/anno e il rischio cumulativo a 25 anni è del 30% .
È anche interessante che MGUS come altre gammopatie monoclonali sia stato associato a neuropatie. Tuttavia questo tipo di neuropatia periferica di solito non coinvolge i nervi cranici .
La fisiopatologia esatta di NCS in pazienti con cancro è ancora sconosciuta., Metastasi alla mandibola e midollo osseo infiltrazione della mascella che porta alla compressione del nervo può essere meccanismi importanti nei tumori ematologici e cancro al seno. L’invasione perineurale e neurale diretta può essere una via importante nei tumori primari del nervo alveolare inferiore, del carcinoma a cellule squamose e del linfoma. È stato descritto che i tumori maligni nella loro fase iniziale sono accompagnati da una significativa risposta infiammatoria. Questa risposta può essere responsabile di edema prolungato e infiammazione., L’eventuale confinamento del processo infiammatorio all’interno del canale osseo può portare a ischemia e danni ai nervi .
La diagnosi di NCS è essenzialmente clinica; tuttavia, vari studi radiografici sono utili per confermare la diagnosi soprattutto quando si sospetta un’origine neoplastica. Il primo esame passo potrebbe essere il DPT che fornisce un’immagine significativa dello scheletro maxillo-facciale e dentatura. I limiti maggiori di questa tecnica risiedevano nella sua mancanza di definizione fine dell’immagine e nella sua bidimensionalità., Questi limiti potrebbero essere superati con esami complementari come radiografie intraorali e TAC estese al cervello e alla base del cranio per escludere l’origine intracranica di NCS. Oltre a questi studi radiografici, la risonanza magnetica e la PET potrebbero essere utili per ottenere un livello maggiore di dettagli anatomici e per mostrare la distribuzione della malattia attraverso l’attività metabolica delle cellule.
Consenso
È stato ottenuto un consenso informato scritto.
Disclosure
Tutti gli autori hanno visto e accettato di presentare il documento.,
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
