INTRODUZIONE
Per i soggetti umani, per confrontare efficacia e sicurezza, vengono condotti esperimenti controllati che sono chiamati come studi clinici. Negli studi clinici o comunitari, l’effetto di un intervento è valutato misurando il numero di soggetti sopravvissuti o salvati dopo tale intervento per un periodo di tempo. A volte è interessante confrontare la sopravvivenza dei soggetti in due o più interventi., In situazioni in cui la sopravvivenza è il problema, la variabile di interesse sarebbe il periodo di tempo che trascorre prima che si verifichi un evento. In molte delle situazioni questo periodo di tempo è molto lungo, ad esempio nella terapia del cancro; in tal caso per unità di durata del tempo è possibile valutare il numero di eventi come la morte. In altre situazioni, la durata per quanto tempo fino a quando un cancro recidive o quanto tempo fino a quando si verifica un’infezione può essere valutata. A volte può anche essere utilizzato per un risultato specifico, come quanto tempo ci vuole per una coppia di concepire., Il tempo a partire da un punto definito al verificarsi di un dato evento è chiamato come il tempo di sopravvivenza e l’analisi dei dati di gruppo come l’analisi di sopravvivenza.
Queste analisi sono spesso complicate quando i soggetti in studio non collaborano e si rifiutano di rimanere nello studio o quando alcuni dei soggetti potrebbero non sperimentare l’evento o la morte prima della fine dello studio, anche se avrebbero esperienza o sono morti, o perdiamo il contatto con loro a metà dello studio. Etichettiamo queste situazioni come osservazioni censurate a destra. Per questi soggetti abbiamo informazioni parziali., Sappiamo che l’evento si è verificato (o si verificherà) qualche tempo dopo la data dell’ultimo follow-up. Non vogliamo ignorare questi argomenti, perché forniscono alcune informazioni sulla sopravvivenza. Sapremo che sono sopravvissuti oltre un certo punto, ma non sappiamo la data esatta della morte.
A volte abbiamo soggetti che diventano parte dello studio più tardi, cioè è trascorso un tempo significativo dall’inizio. Abbiamo un tempo di osservazione più breve per quei soggetti e questi soggetti possono o non possono sperimentare l’evento in quel breve tempo stabilito., Tuttavia, non possiamo escludere tali soggetti poiché altrimenti la dimensione del campione dello studio potrebbe diventare piccola. La stima Kaplan-Meier è il modo più semplice per calcolare la sopravvivenza nel tempo nonostante tutte queste difficoltà associate a soggetti o situazioni.
La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier è definita come la probabilità di sopravvivere in un dato periodo di tempo considerando il tempo in molti piccoli intervalli. Ci sono tre ipotesi utilizzate in questa analisi. In primo luogo, assumiamo che in qualsiasi momento i pazienti censurati abbiano le stesse prospettive di sopravvivenza di quelli che continuano ad essere seguiti., In secondo luogo, assumiamo che le probabilità di sopravvivenza siano le stesse per i soggetti reclutati all’inizio e alla fine dello studio. In terzo luogo, assumiamo che l’evento si verifichi al momento specificato. Questo crea un problema in alcune condizioni quando l’evento verrebbe rilevato in un esame regolare. Tutto quello che sappiamo è che l’evento è accaduto tra due esami. La sopravvivenza stimata può essere calcolata più accuratamente effettuando il follow-up degli individui frequentemente a intervalli di tempo più brevi; la precisione della registrazione consente cioè per un giorno (massimo)., La stima Kaplan-Meier è anche chiamata “stima del limite del prodotto”. Si tratta di calcolo delle probabilità di occorrenza di evento in un certo punto del tempo. Moltiplichiamo queste probabilità successive per tutte le probabilità calcolate in precedenza per ottenere la stima finale. La probabilità di sopravvivenza in un determinato momento è calcolata con la formula riportata di seguito:
Per ogni intervallo di tempo, la probabilità di sopravvivenza è calcolata come il numero di soggetti sopravvissuti diviso per il numero di pazienti a rischio., I soggetti che sono morti, abbandonati o spostati non sono conteggiati come “a rischio”, cioè i soggetti che sono persi sono considerati “censurati” e non sono conteggiati nel denominatore. La probabilità totale di sopravvivenza fino a quell’intervallo di tempo è calcolata moltiplicando tutte le probabilità di sopravvivenza a tutti gli intervalli di tempo precedenti a quel tempo (applicando la legge della moltiplicazione della probabilità per calcolare la probabilità cumulativa)., Ad esempio, la probabilità che un paziente sopravviva due giorni dopo un trapianto di rene può essere considerata come probabilità di sopravvivere all’un giorno moltiplicata per la probabilità di sopravvivere al secondo giorno dato che il paziente è sopravvissuto al primo giorno. Questa seconda probabilità è chiamata come probabilità condizionale. Sebbene la probabilità calcolata in un dato intervallo non sia molto accurata a causa del piccolo numero di eventi, la probabilità complessiva di sopravvivere a ciascun punto è più accurata. Prendiamo un dato ipotetico di un gruppo di pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale standard., I dati mostrano il tempo di sopravvivenza (in giorni) tra i pazienti inseriti in uno studio clinico – (es. 1)- 6, 12, 21, 27, 32, 39, 43, 43, 46F*, 89, 115F*, 139F*, 181F*, 211F*, 217F*, 261, 263, 270, 295F*, 311, 335F*, 346F*, 365F* (* significa che questi pazienti sopravvivono ancora dopo i giorni menzionati nello studio.)
Conosciamo l’ora dell’evento, cioè la morte in ogni soggetto, dopo che lui/lei era entrato nel processo, può essere in momenti diversi. Ci sono anche alcuni soggetti che sono ancora sopravvissuti cioè alla fine del processo., Anche in queste condizioni possiamo calcolare le stime Kaplan-Meier come riassunto nella Tabella 1.
Tabella 1
stima di Kaplan-Meier per i pazienti menzionato, ad esempio, 1
Il tempo t per cui il valore di “L”, cioè la somma delle probabilità di sopravvivenza alla fine di un particolare momento è di 0,50 è chiamato come il tempo di sopravvivenza mediano. Le stime ottenute sono invariabilmente espresse in forma grafica., Il grafico tracciato tra le probabilità di sopravvivenza stimate / percentuali di sopravvivenza stimate (sull’asse Y) e il tempo passato dopo l’ingresso nello studio (sull’asse X) è costituito da linee orizzontali e verticali. La curva di sopravvivenza è disegnata come una funzione di passo: la proporzione di sopravvivenza rimane invariata tra gli eventi, anche se ci sono alcune osservazioni censurate intermedie. Non è corretto unire i punti calcolati con linee inclinate .
Grafici di Kaplan-Meier stime limite di prodotto di sopravvivenza di un gruppo di pazienti (come ad es., 1) ricevere la terapia ARV
Possiamo confrontare le curve per due diversi gruppi di soggetti. Ad esempio, confrontare il modello di sopravvivenza per i soggetti su una terapia standard con una terapia più recente. Possiamo cercare spazi vuoti in queste curve in direzione orizzontale o verticale. Un divario verticale significa che in un momento specifico, un gruppo ha avuto una frazione maggiore di soggetti sopravvissuti. Un divario orizzontale significa che ci sono voluti più tempo per un gruppo di sperimentare una certa frazione di morti.
La stima Kaplan-Meier per l’esempio precedente è riassunta nella Tabella 2.,
Tabella 2
stima di Kaplan-Meier (KM) per i pazienti citato in esempio 2
Le due curve di sopravvivenza possono essere confrontati statisticamente da testare l’ipotesi nulla, cioè non c’è nessuna differenza per quanto riguarda la sopravvivenza tra i due interventi. Questa ipotesi nulla è statisticamente testata da un altro test noto come log-rank test e Cox proportion hazard test. Nel test log-rank calcoliamo il numero previsto di eventi in ciascun gruppo, ad es., E1 ed E2 mentre O1 e O2 sono il numero totale di eventi osservati in ciascun gruppo, rispettivamente . La statistica del test è
Trame di Kaplan-Meier stime limite di prodotto di sopravvivenza di un gruppo di pazienti (come ad esempio in 1 e 2) che ricevono ARTE e nuova terapia ayurvedica per l’infezione da HIV.
Il numero totale di eventi attesi in un gruppo (ad esempio E2) è la somma del numero atteso di eventi, al momento di ogni evento in uno qualsiasi dei gruppi, prendendo entrambi i gruppi insieme., Al momento dell’evento, in ogni gruppo il numero atteso di eventi è il prodotto di rischio di evento, all’epoca, con il numero totale di soggetti vivi all’inizio dell’ora dell’evento in quel gruppo (ad esempio, il giorno 6, 46 pazienti erano vivi all’inizio della giornata e uno è morto, quindi il rischio di evento è stato 1/46 = 0.021739. Poiché 23 pazienti erano vivi all’inizio della giornata nel gruppo 2, il numero atteso di eventi al giorno 6 nel gruppo 2 era 23 × 0,021739 = 0,5). Il numero totale di eventi attesi nel gruppo 2 è la somma degli eventi attesi calcolati in tempi diversi., Il numero totale di eventi attesi nell’altro gruppo (cioè E1) è calcolato sottraendo il numero totale di eventi attesi nel gruppo 2, cioè E 2, dal totale degli eventi osservati in entrambi i gruppi, cioè O1 + O2.
Considerando l’esempio precedente, il test log-rank può essere applicato come mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3
Log-rank statistiche per i pazienti citati negli esempi 1 e 2
i Calcoli di tutti i valori sopra citata formula di dare valore della statistica test., La statistica del test e il significato possono essere disegnati confrontando il valore calcolato con il valore critico (utilizzando la tabella chi-quadrato) per grado di libertà uguale a uno. Il valore statistico del test è inferiore al valore critico (utilizzando la tabella chi-quadrato) per il grado di libertà uguale a uno. Quindi, possiamo dire che non vi è alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda la sopravvivenza.,
Il test log-rank viene utilizzato per verificare se la differenza tra i tempi di sopravvivenza tra due gruppi è statisticamente diversa o meno, ma non consente di testare l’effetto delle altre variabili indipendenti. Il modello di rischio proporzionale di Cox ci consente di testare l’effetto di altre variabili indipendenti sui tempi di sopravvivenza di diversi gruppi di pazienti, proprio come il modello di regressione multipla. Il pericolo non è altro che la variabile dipendente e può essere definito come probabilità di morire in un dato momento supponendo che i pazienti siano sopravvissuti fino a quel dato momento., Rapporto di rischio è anche un termine importante e definito come il rapporto tra il rischio di pericolo che si verificano in un dato momento in un gruppo rispetto a un altro gruppo in quella occasione, cioè se H1, H2, H3 … e h1, h2, h3 … sono i pericoli in un determinato tempi T1, T2, T3… nel gruppo a e B, rispettivamente, quindi il rapporto di rischio, a volte, T1, T2, T3 sono H1/h1, H2/h2, H3/h3…, rispettivamente. Sia il test log-rank che il test Cox proportion hazard presuppongono che l’hazard ratio sia costante nel tempo, vale a dire nello scenario sopra menzionato H1/h1 = H2/h2 = H3/h3.,
Per concludere, il metodo Kaplan-Meier è un metodo intelligente di trattamento statistico dei tempi di sopravvivenza che non solo tiene conto delle osservazioni censurate, ma fa anche uso delle informazioni di questi soggetti fino al momento in cui vengono censurati. Tali situazioni sono comuni nella ricerca Ayurveda quando vengono utilizzati due interventi e l’esito valutato come sopravvivenza dei pazienti. Quindi il metodo Kaplan-Meier è un metodo utile che può svolgere un ruolo significativo nella generazione di informazioni basate sull’evidenza sul tempo di sopravvivenza.
