COMMENTO
Lo sviluppo di farmaci per l’epilessia è sempre stato una priorità della ricerca sull’epilessia. Circa una dozzina di nuovi farmaci sono diventati disponibili negli ultimi 15 anni, molti dei quali sono stati scoperti attraverso il programma di screening anticonvulsivante NIH di grande successo. Mentre i farmaci più recenti hanno aiutato a controllare le convulsioni e ridurre al minimo gli effetti collaterali per numerosi pazienti epilettici, sono state notate due limitazioni significative con la maggior parte dei farmaci antiepilettici attualmente disponibili, sia vecchi che nuovi., In primo luogo, nonostante l’aggiunta di nuovi farmaci per le convulsioni, il numero di pazienti con epilessia refrattaria dal punto di vista medico continua a costituire circa un terzo di tutte le persone con epilessia (1). In secondo luogo, i farmaci attuali agiscono principalmente per sopprimere sintomaticamente le convulsioni; tuttavia, vi è una minima evidenza clinica che correggono le anomalie cerebrali sottostanti che causano l’epilessia (epilettogenesi) o alterano la sua storia naturale e la prognosi a lungo termine (2)., Pertanto, un obiettivo ampiamente riconosciuto della ricerca sui farmaci per l’epilessia è l’identificazione di farmaci modificanti la malattia o antiepileptogeni che possono inibire la progressione dell’epilessia o impedirne completamente lo sviluppo in primo luogo (3). Tuttavia, a questo punto, non sono state sviluppate terapie antiepileptogeniche comprovate per uso clinico.
Una ragione chiave per cui le terapie antiepileptogene non sono ancora state stabilite è che gli attuali farmaci per le crisi agiscono principalmente su meccanismi molecolari che generano i sintomi della fase finale dell’epilessia, cioè le crisi stesse., Molti farmaci antiepilettici sono stati identificati attraverso test di screening che hanno valutato l’efficacia contro convulsioni acutamente provocate in animali non epilettici. Di conseguenza, inibiscono le convulsioni attraverso meccanismi che riducono direttamente l’eccitabilità neuronale, come modulando i recettori dei neurotrasmettitori e i canali ionici. Poiché la maggior parte di questi farmaci non sono stati testati in saggi cronici e preventivi di animali epilettici, non è inaspettato che possano essere meno efficaci nel modulare i meccanismi sottostanti dell’epilettogenesi rispetto a migliorare le convulsioni.,
Una strategia migliore per lo sviluppo di terapie antiepilettogene potrebbe essere quella di interrompere gli eventi meccanicistici iniziali che innescano cambiamenti cellulari e molecolari a valle nel cervello che portano a convulsioni. Questo approccio è particolarmente plausibile e clinicamente rilevante per le epilessie acquisite che sono causate da una lesione cerebrale remota (ad esempio, trauma cranico, ictus), con convulsioni che iniziano dopo un periodo prolungato, da mesi a anni dopo. Durante il periodo di latenza dell’epilettogenesi, alterazioni istopatologiche e molecolari (ad es.,, morte neuronale, riorganizzazione sinaptica) che promuovono l’epileptogenesi si verificano e potrebbero essere mirati per la correzione da una terapia antiepileptogenica.
La ricerca di trattamenti antiepileptogeni potrebbe utilizzare una serie di strategie. Nell’approccio più razionale, basato sull’ipotesi, i farmaci sono sviluppati per indirizzare uno specifico meccanismo d’azione implicato nell’epilettogenesi. All’altro estremo c’è un metodo di screening, simile al programma di screening anticonvulsivante NIH, in cui le sostanze potenzialmente efficaci vengono valutate casualmente, indipendentemente dal meccanismo d’azione., Un approccio intermedio e pragmatico consiste nell’utilizzare composti che hanno proprietà biologiche note o sospette o efficacia clinica per altre condizioni o malattie che intuitivamente sembrerebbero avere rilevanza per l’epilessia, anche se il meccanismo d’azione specifico potrebbe non essere noto. A questo proposito, c’è stato interesse recente nello studio dei composti derivati dalle piante e da altri prodotti naturali che possono avere applicazioni medicinali., Sebbene la terapia a base di erbe per l’epilessia e altri disturbi neurologici abbia una lunga tradizione in alcune culture, i meccanismi d’azione della maggior parte di questi trattamenti sono rimasti sconosciuti, in gran parte perché la ricerca su questo argomento è rara (4). Studi recenti, tuttavia, hanno iniziato a delucidare potenziali azioni neuroprotettive e antiepilettogene di sostanze di origine botanica.
Il resveratrolo è una sostanza chimica polifenolica che si trova in un certo numero di specie vegetali, tra cui arachidi e uva, ma con quantità significative nel vino rosso., In normal plant physiology, resveratrol is produced as a defensive response to injury or parasitic attacks. Resveratrol has diverse biological properties and actions with potential clinical applications, including antiinflammatory, antioxidant, antiproliferative, and neuroprotective effects., Basato principalmente su modelli animali e colture cellulari, ci sono alcune prove che il resveratrolo potrebbe essere un potenziale trattamento per una varietà di malattie, che vanno dal cancro, malattie cardiache e disturbi neurodegenerativi, come Alzheimer, Huntington e Parkinson, anche se i dati clinici rigorosi nelle persone sono scarsi (5).
Un certo numero di proprietà biologiche del resveratrolo suggeriscono che potrebbe anche essere utile per l’epilessia, in particolare come trattamento antiepileptogenico., Studi precedenti hanno indicato che il resveratrolo protegge contro la morte neuronale e le convulsioni acute indotte dall’agonista del glutammato, kainato (6,7). Il recente studio di Wu et al. esaminato l’effetto del resveratrolo sull’epilettogenesi nel modello kainato cronico, in cui le convulsioni spontanee si sviluppano dopo un periodo di latenza a seguito di un episodio di stato epilettico indotto da kainato., Il trattamento con resveratrolo ha impedito lo sviluppo di epilessia nella maggior parte dei ratti e di conseguenza ha ridotto la morte neuronale indotta da kainato, la germinazione di fibre muschiose e l’upregulation del recettore kainato-tutti meccanismi putativi di epileptogenesi, coerenti con una forte azione antiepileptogenica.
Una storia molto simile è emersa per un altro composto polifenolico, la curcumina, che proviene dalla pianta Curcuma longa ed è l’ingrediente principale della popolare spezia indiana, tumerica., Tumeric è stato usato per secoli in alcune parti dell’India come terapia a base di erbe per una varietà di sintomi e condizioni mediche, che vanno da infezioni e malattie infiammatorie al cancro; tuttavia, è anche usato per trattare malattie neurologiche, come l’Alzheimer e l’epilessia. Anche se, ancora una volta, mancano studi clinici controllati che documentino l’efficacia, l’intenso interesse per la curcumina come potenziale agente terapeutico è derivato dall’accumulo di informazioni sulle sue diverse proprietà biologiche, tra cui attività antinfiammatoria, antiossidante e chemioterapica (8)., Simile al resveratrolo, la curcumina ha dimostrato di inibire le convulsioni acute e la morte neuronale nel modello kainato (9). Il recente studio di Jvoti et al. studiato l’effetto della curcumina sull’epilettogenesi in un modello di ratto di epilessia post-traumatica, in cui le iniezioni di ferro nella neocorteccia imitano la lesione neuronale che si verifica con lo stravaso di sangue durante la lesione cerebrale traumatica. Il trattamento con curcumina ha ridotto lo sviluppo e la progressione di anomalie EEG e convulsioni dopo l’iniezione di ferro, oltre a migliorare i deficit nell’apprendimento spaziale.,
Questi due studi suggeriscono che sia il resveratrolo che la curcumina ritardano l’epilettogenesi e potrebbero essere considerate potenziali terapie antiepilettogene per le epilessie causate da lesioni cerebrali acquisite. Tuttavia, è necessario adottare una serie di misure prima che i risultati possano essere tradotti da modelli animali a studi sull’uomo. Innanzitutto, i meccanismi specifici delle azioni neuroprotettive o antiepileptogeniche dei composti devono essere pienamente compresi. Nel Jvoti et al., studio, i dati correlativi hanno suggerito che le proprietà antiossidanti della curcumina, come i suoi effetti sulla perossidazione lipidica e sull’ossidazione delle proteine, potrebbero spiegare un effetto neuroprotettivo, ma potrebbero essere coinvolti anche altri meccanismi. Una possibilità interessante deriva dalla recente scoperta che la curcumina è un inibitore del bersaglio mammifero della via rapamicina (mTOR), che è stata implicata nella mediazione dell’epilettogenesi in altri modelli di epilessia (10)., L’identificazione dei meccanismi specifici sarà utile per ottimizzare i trattamenti, portando a terapie mirate che sono più efficaci di quelle attualmente disponibili per lesioni cerebrali e fornendo informazioni sugli effetti avversi. In secondo luogo, la farmacocinetica di questi composti deve essere elaborata e ottimizzata per l’uomo. Ad esempio, sebbene le azioni biologiche di un regime a basse dosi di curcumina nel Jvoti et al. lo studio è stato paragonabile a quello documentato in altri studi, sono state necessarie dosi sostanzialmente più elevate per vedere un effetto massimo sull’epilettogenesi., Inoltre, mentre la curcumina insolubile in acqua permea prontamente la barriera emato-encefalica, ha notoriamente scarso assorbimento del tratto gastrointestinale. In terzo luogo, la finestra terapeutica critica per un’applicazione ottimale dopo la lesione cerebrale rimane da definire. Soprattutto, poiché gli effetti promettenti dei farmaci nei modelli animali spesso non sono stati riprodotti negli studi clinici, sono necessari dati controllati sull’efficacia e la sicurezza del resveratrolo e della curcumina negli esseri umani., Sebbene l’idea di terapie naturali e dietetiche sia intrinsecamente attraente per molte persone, il tempo dirà se i rimedi a base di erbe hanno un posto stabilito nella terapia dell’epilessia.
