Abstract
Background. Gli effetti indesiderati comuni degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) includono tachicardia, sonnolenza, tremore, nausea e vomito. Sebbene gli SSRI abbiano effetti collaterali meno tossici rispetto agli antidepressivi più tradizionali, sono stati riportati casi gravi e pericolosi per la vita di sovradosaggio di SSRI., Descriviamo una donna multimorbida di 24 anni che si è presentata al pronto soccorso con paralisi sensomotoria ascendente a rapida insorgenza, complicata da arresto respiratorio e cardiaco, trovata con livelli fatali di fluoxetina da analisi tossicologiche, non presa in un atto suicida. Risultato. L’autopsia è stata eseguita presso l’ufficio del medico legale della contea di Los Angeles di una donna senza prove di lesioni traumatiche. L’analisi tossicologica ha rivelato livelli letali di fluoxetina, livelli tossici di difenidramina e più altre sostanze coingested a livelli non tossici., L’esame neuropatologico del cervello e del midollo spinale non ha rivelato alcuna prova di paralisi di Guillain-Barre. Conclusione. Livelli letali di fluoxetina e molteplici potenziali interazioni farmaco-farmaco nella nostra paziente hanno probabilmente contribuito ai suoi segni e sintomi unici. Questo è il primo caso che riporta segni e sintomi neurologici consistenti in paralisi sensomotoria ascendente a rapida insorgenza, perdita dell’udito, insufficienza respiratoria, arresto cardiaco e morte in un paziente con livelli letali di fluoxetina.
1., Introduzione
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono comunemente usati per trattare la depressione e i disturbi d’ansia e sono alcuni degli antidepressivi più prescritti oggi . Diversi studi di casi hanno riferito che gli SSRI sono associati a un profilo di effetti collaterali meno tossici e meno decessi segnalati sono stati attribuiti al sovradosaggio rispetto agli antidepressivi più tradizionali, come gli antidepressivi triciclici ; tuttavia, sono state riportate sequele gravi e pericolose per la vita., Inoltre, tra gli SSRI, la fluoxetina è stata segnalata come la meno tossica dalle misure dell’indice di pericolo . La più grande serie di casi pubblicati su overdose di fluoxetina ha rilevato che gli effetti più comuni erano segni di sindrome serotoninergica come tachicardia, sonnolenza, tremore, nausea e vomito . Altre sequele significative includono convulsioni, tossicità cardiaca e morte ., Segnaliamo una sintomatologia anomala di una giovane donna a causa di un sovradosaggio accidentale di fluoxetina fatale, consistente in rapida insorgenza, paralisi sensomotoria ascendente, perdita dell’udito bilaterale, insufficienza respiratoria, arresto cardiaco ed eventuale morte.
2. Case Report
Una donna ispanica di 24 anni con diabete mellito di tipo 1, anemia, ipertensione, pancreatite cronica con pancreatectomia parziale, colecistectomia e splenectomia presentata al pronto soccorso (ED) con dolore addominale non alleviato da farmaci per il dolore orale., Ha raccontato la sua casa di farmaci mirtazapine 30 mg per via orale ogni notte, fluoxetine unknown dose per via orale tre volte al giorno, carbamazepina 200 mg per via orale due volte al giorno, l’insulina glargine 15-20 unità per via sottocutanea ogni notte, morfina solfato 30 mg per via orale due volte al giorno, tramadol 50 mg per via orale quattro volte al giorno, idromorfone 4 mg per via orale tre volte al giorno come necessario per il dolore, e idrocodone/paracetamolo 325/10 mg per via orale tre volte al giorno come necessario per il dolore, e aveva preso li per alleviare il suo dolore., Fu dimessa dall’ED ma tornò lo stesso giorno con un peggioramento del dolore addominale, perdita di sensibilità agli arti inferiori, alle labbra e alle mani e paralisi ascendente. Il paziente è stato notato per avere una leucocitosi con bandemia, febbre e tachicardia sospette per sepsi. La tomografia computerizzata (CT) dell’addome era significativa per l’edema dell’intestino tenue e l’ascite. Il paziente ha continuato a deteriorarsi con peggioramento della paralisi ascendente, perdita dell’udito bilaterale, ipotensione e insufficienza respiratoria con successiva intubazione endotracheale., Ha subito due cicli di rianimazione cardiopolmonare (CPR) per un totale di circa 109 minuti, ma alla fine è scaduta.
Un’autopsia è stata eseguita e ha documentato una donna ben sviluppata senza prove di lesioni traumatiche. L’analisi del siero postmortem ha rivelato livelli fatali di concentrazione di fluoxetina nel sangue cardiaco di 2,3 mcg / mL.
Si pensava che la causa della morte fosse l’intossicazione da farmaci multipli con livelli fatali di fluoxetina. È stato consultato un neuropatologo che è d’accordo con la diagnosi e ha pensato che i suoi sintomi fossero principalmente dovuti a una sovrastimolazione con fluoxetina., Non aveva alcuna storia nota di ideazione suicidaria o tentativo, ma ha avuto dolore cronico. Quindi, il modo preferito di morte era l’incidente. I fattori contributivi alla morte includevano pancreatite acuta su cronica, cultura negativa con formazione di ascessi e probabile sepsi.
3. Sperimentale
3.1. Campioni
Tutti i campioni sono stati analizzati e raccolti all’autopsia presso l’ufficio del medico legale della contea di Los Angeles. I campioni presentati includevano ventricoli cardiaci e setto, polmone sinistro, polmone destro, fegato, rene destro, intestino tenue e colon e testa del pancreas., I campioni neuropatologici consistevano in cervello fisso di formalina, midollo spinale con dura madre attaccata e dura madre cranica completa.
4. Risultati
I risultati positivi sulla patologia grossolana e microscopica hanno rivelato evidenza di pancreatite cronica con pancreatite acuta sovrapposta con ascesso, coltura negativa per tre giorni dopo la morte e coda pancreatica assente chirurgica. Anche la milza e la cistifellea erano chirurgicamente assenti. La superficie di taglio del pancreas era pallida, fibrotica e grintosa, con perdita di aspetto lobulare normale., Rare piccole emorragie puntiformi erano presenti, con un singolo ~ 0.5 cm possibile cavità ascesso presente centralmente nella zona fibrotica senza comunicazione alla superficie. Altri risultati microscopici hanno rivelato polmonite acuta del polmone sinistro, lievi cambiamenti enfisematosi dei polmoni bilaterali, pochi miociti ipertrofici del setto cardiaco e del ventricolo sinistro e lieve epatite cronica non specifica. Non c’erano segni di emboli settici.,
L’impressione grossolana di campioni neuropatologici ha rivelato gonfiore cerebrale, setto cavale pellucidum, rotazione esterna dell’ippocampo sinistro, beccheggio del lobo frontale inferiore, atrofia del vermis cerebrale e nessuna atrofia grossolana dei nervi e del midollo spinale, senza lesioni del midollo spinale annotate sulla sezione trasversale. Le meningi erano chiare e non c’era alcuna prova grossolana di meningite. L’esame neuropatologico del cervello e del midollo spinale non ha rivelato alcuna prova di paralisi di Guillain-Barre e risultati coerenti con l’encefalopatia ipossico-ischemica., I risultati dell’atrofia cerebellare e dell’abbandono neuronale dell’ippocampo hanno suggerito un disturbo convulsivo cronico, che non è stato notato nella storia.
4.1. Analisi tossicologica
I test tossicologici hanno rivelato un livello letale di fluoxetina, 1,8 mcg / mL, nel sangue femorale e 2,3 mcg/mL nel sangue cardiaco, nonché 0,81 mcg/mL di norfluoxetina nel sangue femorale e 1,1 mcg / mL di norfluoxetina nel sangue cardiaco. La difenidramina è stata trovata anche a livelli tossici, 0,78 mcg / mL, nel sangue femorale., Other medications present at nontoxic levels included metoclopramide, mirtazapine, nortramadol, tramadol, midazolam, lidocaine, carbamazepine, hydrocodone, codeine, morphine, and hydromorphone in her heart and femoral blood. Levels of ethanol, barbiturates, cocaine and metabolites, fentanyl, methamphetamine and methlenedioxymethamphetamine, free phencyclidine, free oxycodone, and free oxymorphine were not detected
5., Discussione
La fluoxetina, uno degli antidepressivi SSRI, è stata introdotta nella pratica clinica oltre 25 anni fa ed è rimasta uno degli antidepressivi più popolari e sicuri negli Stati Uniti . Mentre circa la metà delle intossicazioni da fluoxetina rimane asintomatica, i sintomi del sovradosaggio di fluoxetina sono “minimamente tossici” e includono tachicardia, sonnolenza, tremore, nausea e vomito . Tuttavia, sono state riportate anche sequele più gravi , come convulsioni , anomalie della conduzione cardiaca, depressione del SNC, arresto respiratorio e persino morte ., La nostra paziente la cui analisi tossicologica ha rivelato livelli letali di fluoxetina ha presentato tachicardia e, in modo univoco, perdita di sensibilità alle estremità inferiori, alle labbra e alle mani e ha sviluppato una paralisi rapidamente ascendente con arresto respiratorio, arresto cardiaco e morte finale.
Il paziente ha riferito di aver assunto fluoxetina, dose sconosciuta, tre volte al giorno nonostante la dose raccomandata tra 20 e 80 mg al giorno . Non era chiaro per quanto tempo aveva preso questa dose. Non c’era alcuna indicazione dalla sua storia o dal rapporto del patologo che si trattasse di un tentativo di suicidio., Modalità di morte determinata per essere accidentale da intossicazione da farmaci multipli. Il rapporto tossicologo ha rivelato più farmaci presenti nel suo sangue femorale e cardiaco, con difenidramina, fluoxetina e norfluoxetina a livelli tossici. La nostra revisione della letteratura ha rivelato che il nostro paziente ha presentato risultati neurologici che sono i primi ad essere descritti in associazione con l’ingestione di fluoxetina.
Il patomeccanismo con cui i livelli tossici di fluoxetina potrebbero aver causato questi sintomi unici è descritto in studi in vitro su animali e sull’uomo., Diversi studi sperimentali hanno dimostrato che a concentrazioni iperterapeutiche e di sovradosaggio di fluoxetina, fluoxetina dimostra evidenza di citotossicità, effetti antiproliferativi e disfunzione mitocondriale. In particolare, questi studi hanno rilevato l’inibizione della funzione mitocondriale e l’esaurimento dei livelli di ATP cellulare con produzione di lattato significativamente aumentata, attivazione dell’apoptosi e evidenza di stress redox e danni al DNA .,
The drug-drug interactions which potentially contributed to our patient’s toxic levels of fluoxetine and unique symptomatology include fluoxetine with metoclopramide, carbamazepine, tramadol, mirtazapine, codeine, hydrocodone, and morphine. Fluoxetine, diphenhydramine, and metoclopramide are all inhibitors CYP2D6, one of the cytochrome P450 enzymes necessary for detoxification of foreign chemicals and metabolism of drugs. Inhibitor of this enzyme likely contributed to the toxic levels noted in her blood., Inoltre, è ben documentato che l’uso concomitante di fluoxetina con codeina, idrocodone, idromorfone, mirtazapina, morfina e tramadolo e l’uso concomitante di carbamazepina con codeina, idromorfone e mirtazapina può comportare un aumento del rischio di sindrome serotoninergica . Nel complesso, la sintomatologia unica del nostro paziente potrebbe essere spiegata dagli effetti dannosi dei livelli tossici di fluoxetina e dalle molteplici interazioni farmaco-farmaco come delineato nella Tabella 1.,
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La maggior parte dei decessi dovuti all’esposizione alla fluoxetina sono riportati con dosi estremamente elevate (superiori a 150 volte la dose giornaliera) o con la presenza di coingestanti come etanolo o benzodiazepine . Nel 2014, l’NDPS ha riferito che l’intervallo di concentrazioni ematiche di fluoxetina nei decessi elencati variava da 0,68 mcg/ml a 2,2 mcg/L, che è significativamente maggiore della tipica concentrazione terapeutica allo steady state di 0,25 mcg/mL., Per mettere questo in prospettiva, l’analisi tossicologica sul nostro paziente ha rivelato livelli fatali di fluoxetina nel sangue cardiaco e concentrazioni di norfluoxetina a 2,3 mcg / mL e 1,1 mcg/mL, rispettivamente, ben al di sopra del limite terapeutico. È importante notare che, in uno studio di sovradosaggio antidepressivo, non è stata trovata alcuna correlazione tra il livello di fluoxetina e lo stato mentale , mentre un altro studio di sovradosaggio di fluvoxamina non ha trovato alcuna corrispondenza tra i livelli di farmaco e la gravità dei sintomi, suggerendo che ogni paziente che presenta un sovradosaggio di SSRI, nonostante la quantità consumata, può,
Sebbene la maggior parte dei pazienti guarisca da sovradosaggio di fluoxetina, ingerimenti ad alte dosi possono portare a complicanze cardiovascolari e neurologiche, inclusa la morte. In questo caso, il paziente aveva livelli letali di fluoxetina annotati nel sangue, così come i livelli di più altri farmaci con interazioni farmaco-farmaco note a fluoxetina, possibilmente contribuendo alla sua sintomatologia unica. Tuttavia, i segni e i sintomi neurologici di questo paziente sono unici e devono ancora essere descritti nelle attuali segnalazioni di livelli fatali di ingestione di fluoxetina o coingestioni che coinvolgono fluoxetina.,
Conflitti di interesse
Gli autori non hanno conflitti di interesse da segnalare.
