Meiotic Nondisjunction
Errori meiotic nondisjunction sono comuni negli esseri umani, con conseguente aneuploidia, un termine usato quando il numero totale di cromosomi in una cellula non è un multiplo esatto del numero aploide. Aneuploidia di solito coinvolge un singolo cromosoma, ma in rare circostanze, può coinvolgere più di uno. L’aneuploidia è presente in circa lo 0,6% dei neonati56 e quasi il 70% degli aborti spontanei.,57 La trisomia per tutti i cromosomi è stata osservata negli aborti spontanei, indicando che non si verifica alcuna disgiunzione per ciascun cromosoma.58-60
La nondisgiunzione meiotica può coinvolgere solo un cromosoma o l’intero set cromosomico. La nondisgiunzione di un singolo cromosoma produrrà cellule germinali che hanno due copie (disomia) o zero (nullisomia) del cromosoma specifico. Se una cellula germinale con un cromosoma in più è combinata con una cellula germinale cromosomicamente normale, il prodotto sarà trisomico (cioè con 47 cromosomi)., Se una cellula germinale mancante di un cromosoma è combinata con una cellula germinale cromosomicamente normale, il prodotto sarà monosomico (cioè con 45 cromosomi). La nondisgiunzione dell’intero set cromosomico porterà a cellule germinali con due copie di ogni cromosoma o cellule germinali senza cromosomi. Il fenotipo clinico e l’istopatologia dei concetti che possono derivare da gameti numericamente anormali dipendono sia dal numero totale di cromosomi che dal numero relativo di cromosomi paterni rispetto a quelli materni.
La nondisgiunzione può avvenire sia nella meiosi I che nella meiosi II., Se la nondisgiunzione si verifica nella meiosi I, tutti e quattro i prodotti della meiosi saranno cromosomicamente anormali. Due dei quattro prodotti della meiosi avranno due copie del cromosoma coinvolto nell’evento di nondisgiunzione e due dei quattro prodotti della meiosi non avranno copie di quel particolare cromosoma. Di ulteriore nota, nelle cellule germinali con due copie del cromosoma, le copie, sebbene omologhe, non saranno identiche. I cromosomi omologhi non si separano negli errori di nondisgiunzione nella meiosi I, ma i cromatidi fratelli si separano correttamente nella meiosi II., Pertanto, ciascuna delle cellule germinali con un cromosoma extra avrà un cromosoma di derivazione materna e un cromosoma di derivazione paterna. In assenza di ricombinazione, un cromosoma sarebbe interamente di origine materna e l’altro interamente paterno.
Se non si verifica una giunzione nella meiosi II, due dei quattro prodotti non saranno influenzati dall’evento e due dei prodotti saranno anormali. Un prodotto anormale avrà un cromosoma in più e l’altro prodotto anormale mancherà quel cromosoma., Con errori di nongiunzione nella meiosi II, i cromosomi omologhi si separano correttamente nella meiosi I, ma i cromatidi fratelli non si separano nella meiosi II. Pertanto, a differenza degli errori di nongiunzione della meiosi I, i due cromosomi non congiunti sarebbero geneticamente identici in assenza di ricombinazione (Fig. 31-7). Questa differenza apparentemente banale tra errori nella meiosi I e errori nella meiosi II può avere importanti conseguenze cliniche che vengono discusse in seguito., Inoltre, lo studio dell’origine parentale dei cromosomi coinvolti nelle aneuploidie ha portato a importanti osservazioni sull’origine e sullo stadio meiotico della non-giunzione.
È difficile studiare la nondisgiunzione meiotica per tutti i cromosomi direttamente nei gameti e anche indirettamente nei prodotti del concepimento perché molti prodotti aneuploidi del concepimento vengono persi all’inizio della gravidanza e non vengono mai portati all’attenzione clinica., Tuttavia, i concetti con trisomie per alcuni cromosomi sopravvivono abbastanza a lungo da essere riconosciuti clinicamente e diversi studi hanno utilizzato polimorfismi del DNA per analizzare l’origine parentale del cromosoma extra in questi casi di trisomia. Questi studi hanno dimostrato che la nondisgiunzione materna rappresenta significativamente più casi di trisomia autosomica rispetto alla nondisgiunzione paterna. Per le trisomie 13, 14, 15, 16, 18, 21, e 22, nondisjunction materna rappresentato 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, e l ‘ 89% dei casi, rispettivamente.,54,61-65 Studi diretti di aneuploidia nei gameti danno stime di 2% a 4% nondisgiunzione meiotica nello sperma58,66,67 e 13% a 18% nondisgiunzione meiotica negli ovociti.68,69 Questi risultati indicano che l’eccesso di nondisgiunzione materna rispetto alla nondisgiunzione paterna osservata nei concetti trisomici riflette effettivamente le differenze nel tasso di nondisgiunzione negli ovociti e negli spermatociti. È ancora possibile, tuttavia, che la selezione contro lo sperma aneuploide avvenga anche dopo la spermatogenesi.,
Il tasso di aneuploidia è più alto negli ovociti che negli spermatociti e aumenta notevolmente anche con l’età materna (ma non paterna).69,70 Sebbene la relazione tra l’aumento dell’età materna e la sindrome di Down sia stata descritta per la prima volta in 1933,71, il meccanismo di questo effetto di invecchiamento deve essere completamente chiarito. La maggior parte degli errori di nongiunzione negli ovociti si verificano nella meiosi I, ed è stato ipotizzato che l’arresto prolungato nella meiosi I contribuisca a questi errori.,72
La nondisgiunzione paterna è più comune nei casi di aneuploidia che coinvolge cromosomi sessuali che nei casi che coinvolgono autosomi. È stato ipotizzato che il bivalente XY sia più suscettibile alla nondisgiunzione rispetto ai bivalenti omologhi. Gli studi sui pesci sugli spermatozoi hanno sostenuto questa ipotesi, mostrando che i tassi di disomia del cromosoma sessuale sono da due a quattro volte superiori alla disomia per particolari autosomi.,66,73 Ottanta per cento di 45, X cariotipi possono essere attribuiti alla nondisgiunzione paterna, anche se alcuni di questi casi possono essere causati dalla perdita precoce del cromosoma Y attraverso la nondisgiunzione mitotica nello zigote.74,75 Casi di 47, XXY sono divisi approssimativamente equamente tra nondisgiunzione materna e paterna.76,77 Tuttavia, come per le trisomie autosomiche,il cromosoma X extra è di origine materna nel 90% dei casi di 47, XXX.77
Gli studi hanno dimostrato che la ricombinazione è cruciale per una corretta segregazione dei cromosomi omologhi., Gli esperimenti di lievito hanno dimostrato che è necessaria la ricombinazione per la formazione del complesso sinaptonemico e per l’accoppiamento completo dei cromosomi omologhi. Da ciò, è stato suggerito che, in assenza di accoppiamento e ricombinazione, la nondisgiunzione sarebbe aumentata.78 Negli esseri umani, studi di trisomie 15, 16, 18 e 21, nonché di XXY e XXX, hanno dimostrato che, in media, i cromosomi particolari coinvolti in uno specifico evento di non congiunzione hanno partecipato a meno ricombinazioni del solito.,54,79-83 Presumibilmente, la regione limitata di omologia in cui si verifica la ricombinazione nei conti bivalenti XY per la sua maggiore suscettibilità alla nongiunzione. È interessante notare che il tasso complessivo di ricombinazione è più alto nella gametogenesi femminile che nella gametogenesi maschile, sebbene alcune regioni cromosomiche specifiche, comprese le regioni telomeriche di molti cromosomi, abbiano tassi di ricombinazione più elevati nei maschi.84,85
