Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, Altri farmaci ipoglicemizzanti, escl. insuline, codice ATC: A10BK03
Meccanismo d’azione
Empagliflozin è un inibitore competitivo reversibile, altamente potente (IC50 di 1,3 nmol) e selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2)., Empagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è 5000 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore responsabile dell’assorbimento del glucosio nell’intestino. SGLT2 è altamente espresso nel rene, mentre l’espressione in altri tessuti è assente o molto bassa. È responsabile, come trasportatore predominante,del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia una maggiore quantità di glucosio viene filtrata e riassorbita.,
Empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale di glucosio. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo glucuretico dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dal GFR. L ‘ inibizione di SGLT2 nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia porta ad un eccesso di escrezione di glucosio nelle urine. Inoltre, l’inizio di empagliflozin aumenta l’escrezione di sodio con conseguente diuresi osmotica e riduzione del volume intravascolare.,
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’escrezione urinaria di glucosio è aumentata immediatamente dopo la prima dose di empagliflozin ed è continua nell’intervallo di somministrazione di 24 ore. L ‘aumento dell’ escrezione urinaria di glucosio è stato mantenuto alla fine del periodo di trattamento di 4 settimane, con una media di circa 78 g/die. L ‘aumento dell’ escrezione urinaria di glucosio ha determinato una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2.
Empagliflozin migliora sia i livelli di glucosio plasmatico a digiuno che post-prandiale., Il meccanismo d’azione di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dalla via insulinica e ciò contribuisce ad un basso rischio di ipoglicemia. È stato osservato un miglioramento dei marcatori surrogati della funzione delle cellule beta, inclusa la valutazione del modello di omeostasi-β (HOMA-β). Inoltre, l’escrezione urinaria di glucosio innesca la perdita di calorie, associata alla perdita di grasso corporeo e alla riduzione del peso corporeo. La glucosuria osservata con empagliflozin è accompagnata da diuresi che può contribuire ad una riduzione sostenuta e moderata della pressione arteriosa., La glucosuria, la natriuresi e la diuresi osmotica osservate con empagliflozin possono contribuire al miglioramento degli esiti cardiovascolari.
Efficacia e sicurezza cliniche
Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.,
L ‘ efficacia glicemica e gli esiti cardiovascolari sono stati valutati in un totale di 14.663 pazienti con diabete di tipo 2 che sono stati trattati in 12 studi clinici controllati in doppio cieco, placebo e attivo, di cui 9.295 hanno ricevuto empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4.165 pazienti; empagliflozin 25 mg: 5.130 pazienti). Cinque studi hanno avuto una durata del trattamento di 24 settimane; estensioni di questi e altri studi hanno mostrato pazienti esposti a empagliflozin fino a 102 settimane.,
Il trattamento con empagliflozin in monoterapia e in associazione con metformina, pioglitazone, una sulfonilurea, inibitori della DPP-4 e insulina porta a miglioramenti clinicamente rilevanti di HbA1c, glucosio plasmatico a digiuno (FPG), peso corporeo e pressione arteriosa sistolica e diastolica. La somministrazione di empagliflozin 25 mg ha determinato una percentuale maggiore di pazienti che hanno raggiunto l ‘ obiettivo di HbA1c inferiore al 7% e un minor numero di pazienti che hanno avuto bisogno di salvataggio glicemico rispetto a empagliflozin 10 mg e placebo. Una maggiore HbA1c al basale è stata associata a una maggiore riduzione di HbA1c., Inoltre, empagliflozin in aggiunta alla terapia di cura standard ha ridotto la mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari accertate.
In monoterapia
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo e attivo della durata di 24 settimane in pazienti naïve al trattamento. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p<0,0001) dell’HbA1c rispetto al placebo (Tabella 2) e una diminuzione clinicamente significativa dell’FPG.,
Nell’estensione in doppio cieco controllata con placebo di questo studio, le riduzioni di HbA1c, peso corporeo e pressione sanguigna sono state mantenute fino alla settimana 76.,
Tabella 2: risultati di Efficacia per 24 settimane con placebo-controlled study di empagliflozin come monotherapya
un Full analysis set (FAS) utilizzando l’ultima osservazione portata avanti (LOCF) prima glicemico soccorso terapia
1 Significa regolato per il valore di base
2 Non valutati per la significatività statistica come risultato del sequenziale test di conferma procedura
3 95% CI
4 LOCF, i valori di una volta antipertensivi soccorso censurato
*p-value <0.,0001
la terapia di Combinazione
Empagliflozin come add-on a metformina, sulfonilurea, pioglitazone
Empagliflozin come add-on per metformina, metformina e una sulfonilurea, o pioglitazone, con o senza metformina è risultata statisticamente significativa (p<0.0001) riduzioni di HbA1c e di peso corporeo, rispetto al placebo (Tabella 3). Inoltre ha determinato una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa FPG, sistolica e diastolica rispetto al placebo.,
Nell’estensione in doppio cieco controllata con placebo di questi studi, la riduzione di HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa è stata mantenuta fino alla settimana 76.,
Tabella 3: risultati di Efficacia di 24 settimane con placebo-controllato studiesa
un Full analysis set (FAS) utilizzando l’ultima osservazione portata avanti (LOCF) prima glicemico soccorso terapia
1 Significa regolato per il valore di base
2 Non valutati per la significatività statistica come risultato del sequenziale test di conferma procedura
3 LOCF, valori dopo antipertensivi soccorso censurato
* p-value <0.,0001
In associazione con metformina in pazienti naïve al farmaco
È stato condotto uno studio fattoriale della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in pazienti naïve al farmaco. Il trattamento con empagliflozin in associazione con metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg e 12,5 mg e 1000 mg somministrati due volte al giorno) ha fornito miglioramenti statisticamente significativi dell’HbA1c (Tabella 4) e ha portato a maggiori riduzioni dell’FPG (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto alla metformina).,
Tabella 4: risultati di Efficacia alla 24 settimana di confronto empagliflozin in combinazione con la metformina per i singoli componentsa
Met = metformina; apem = empagliflozin
1 significa regolato per il valore di base
una Analisi sono state effettuate su full analysis set (FAS) utilizzando un osservati casi (OC) approccio
b in due equamente diviso le dosi al giorno quando somministrato insieme con metformina
c Dato in due equamente diviso le dosi al giorno
*p≤0.,0062 per HbA1c
Empagliflozin in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin
In pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin 5 mg, il trattamento sia con empagliflozin 10 mg o 25 mg risultata statisticamente significativa (p<0.0001) riduzioni di HbA1c e di peso corporeo, rispetto al placebo (Tabella 5). Inoltre ha determinato riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa FPG, sistolica e diastolica rispetto al placebo.,
Tabella 5: risultati di Efficacia di un 24 settimana studio controllato con placebo, in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin 5 mg
1 Significa regolato per il valore di base
2 Non valutati per la significatività statistica non sequenziale procedura di verifica per l’endpoint secondario
3 MMRM modello FAS (OC) incluso basale di HbA1c, linea di base di eGFR (MDRD), regione geografica, visitare, il trattamento, e il trattamento da visitare interazione. Per il peso, è stato incluso il peso basale.,
Il modello 4 MMRM includeva SBP al basale e HbA1c al basale come covariate lineari e eGFR al basale, regione geografica, trattamento, visita e interazione visita per trattamento come effetti fissi.
5 Pazienti randomizzati al gruppo del placebo hanno ricevuto il placebo più linagliptin 5 mg con sfondo metformin
6 Pazienti randomizzati al empagliflozin 10 mg o 25 mg di gruppi ricevevano empagliflozin 10 mg o 25 mg e linagliptin 5 mg con sfondo metformin
* p-value <0.,0001
In un sottogruppo prespecificato di pazienti con HbA1c al basale maggiore o uguale all ‘ 8,5% la riduzione rispetto al basale di HbA1c è stata di -1,3% con empagliflozin 10 mg o 25 mg a 24 settimane (p< 0,0001) rispetto al placebo.,
Empagliflozin 24 mesi di dati, come add-on per metformina rispetto a glimepiride
In uno studio che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin 25 mg rispetto a glimepiride (fino a 4 mg al giorno) in pazienti con insufficiente controllo glicemico sulla sola metformina, il trattamento con empagliflozin quotidiana provocato superiore di riduzione dell’HbA1c (Tabella 6), e clinicamente significativa riduzione di glicemia a digiuno, rispetto a glimepiride., Empagliflozin quotidiano ha provocato una riduzione statisticamente significativa di peso corporeo, pressione arteriosa sistolica e diastolica e statisticamente una percentuale significativamente inferiore di pazienti con eventi ipoglicemici rispetto a glimepiride (2,5% per empagliflozin, il 24,2% per glimepiride, p<0.0001).,
Tabella 6: risultati di Efficacia a 104 settimane in un attivo studio controllato confrontando empagliflozin di glimepiride come add-on per metformina
un Full analysis set (FAS) utilizzando l’ultima osservazione portata avanti (LOCF) prima glicemico soccorso terapia
b Fino a 4 mg di glimepiride
1 Significa regolato per il valore di base
2 LOCF, valori dopo antipertensivi soccorso censurato
* p-value <0.0001 per la non-inferiorità, e il p-value = 0.0153 per la superiorità
** p-value <0.,0001
In aggiunta alla terapia insulinica
Empagliflozin in aggiunta a insulina multipla giornaliera
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a insulina multipla giornaliera con o senza terapia concomitante con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 52 settimane. Durante le 18 settimane iniziali e le ultime 12 settimane, la dose di insulina si è mantenuta stabile, ma è stata aggiustata per raggiungere livelli di glucosio pre-prandiale <100 mg/dl e livelli di glucosio post-prandiale <140 mg/dl tra le settimane 19 e 40.,
Alla settimana 18, empagliflozin ha fornito un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c rispetto al placebo (Tabella 7).
Alla settimana 52, il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell’HbA1c e del risparmio di insulina rispetto al placebo e una riduzione dell’FPG e del peso corporeo.
Tabella 7: Risultati di efficacia a 18 e 52 settimane in uno studio controllato con placebo su empagliflozin in aggiunta a dosi giornaliere multiple di insulina con o senza metformina
1 Media aggiustata per il valore basale
* p-value<0,0001
** p-value = 0.,0003
*** p-value = 0.0005
# p-value = 0.0040
Empagliflozin come add-on per l’insulina basale
l’efficacia e La sicurezza di empagliflozin come add-on per l’insulina basale con o senza metformina e/o una sulfonilurea è stata valutata in un doppio-cieco, placebo-controlled trial di 78 settimane. Durante le 18 settimane iniziali la dose di insulina si è mantenuta stabile, ma è stata aggiustata per ottenere un FPG < 110 mg / dl nelle 60 settimane successive.
Alla settimana 18, empagliflozin ha fornito un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c (Tabella 8).,
A 78 settimane, empagliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell’HbA1c e del risparmio insulinico rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione di FPG, peso corporeo e pressione sanguigna.,
Tabella 8: risultati di Efficacia a 18 anni e 78 settimane in uno studio controllato con placebo di empagliflozin come add-on per l’insulina basale con o senza metformina o un sulphonylureaa
un Full analysis set (FAS) – Completers utilizzando l’ultima osservazione portata avanti (LOCF) prima glicemico soccorso terapia
1 significa regolato per il valore di base
* p-value <0.0001
** p-value <0.,025
Pazienti con compromissione renale, 52 settimane dati controllati con placebo
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva alla terapia antidiabetica sono state valutate in pazienti con compromissione renale in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo per 52 settimane. Il trattamento con empagliflozin ha portato ad una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c (Tabella 9) e ad un miglioramento clinicamente significativo dell’FPG rispetto al placebo alla settimana 24. Il miglioramento di HbA1c, peso corporeo e pressione sanguigna è stato mantenuto fino a 52 settimane.,
Tabella 9: Risultati a 24 settimana in uno studio controllato con placebo di empagliflozin in con compromissione della funzione renale diabete di tipo 2 patientsa
un Full analysis set (FAS) utilizzando l’ultima osservazione portata avanti (LOCF) prima glicemico soccorso terapia
1 Significa regolato per il valore di base
2 Non valutati per la significatività statistica come risultato del sequenziale test di conferma procedura
* p<0.,0001
Outcome cardiovascolare
Lo studio EMPA-REG OUTCOME in doppio cieco, controllato con placebo, ha confrontato le dosi aggregate di empagliflozin 10 mg e 25 mg con placebo in aggiunta alla terapia di cura standard in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari accertate. Un totale di 7020 pazienti sono stati trattati (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) e seguiti per una mediana di 3,1 anni. L’età media era di 63 anni, l’HbA1c medio era dell ‘ 8,1% e il 71,5% era di sesso maschile., Al basale, il 74% dei pazienti era in trattamento con metformina, il 48% con insulina e il 43% con una sulfonilurea. Circa la metà dei pazienti (52,2%) aveva un eGFR di 60-90 ml/min/1,73 m2, il 17,8% di 45-60 ml/min/1,73 m2 e il 7,7% di 30-45 ml/min/1,73 m2.
Empagliflozin è risultato superiore nella prevenzione dell ‘ endpoint primario combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, rispetto al placebo. L’effetto del trattamento è stato determinato da una significativa riduzione della morte cardiovascolare senza variazioni significative nell’infarto miocardico non fatale o nell’ictus non fatale., La riduzione della morte cardiovascolare è stata paragonabile per empagliflozin 10 mg e 25 mg (Figura 1) e confermata da un miglioramento della sopravvivenza globale (Tabella 10).
L ‘ efficacia per la prevenzione della mortalità cardiovascolare non è stata stabilita in modo conclusivo nei pazienti che usano empagliflozin in concomitanza con inibitori della DPP-4 o nei pazienti di razza nera perché la rappresentazione di questi gruppi nello studio di OUTCOME EMPA-REG era limitata.,
Tabella 10: effetto del Trattamento per l’endpoint primario composito, i suoi componenti e mortalitya
CV = cardiovascolari, MI = infarto miocardico
un Trattato set (TS), ad esempio, i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio
b Pool dosi di empagliflozin 10 mg e 25 mg
* Poiché i dati del trial sono stati inclusi in un’analisi ad interim, due lati di un 95.02% intervallo di confidenza da applicare, che corrisponde a un p-value inferiore a 0.0498 per il significato.,
Figura 1 Tempo di ricorrenza di morte cardiovascolare in APEM-REG studio di OUTCOME
scompenso Cardiaco che richiedono l’ospedalizzazione
Nefropatia
glicemia a Digiuno
In quattro studi controllati con placebo, il trattamento con empagliflozin come monoterapia o terapia aggiuntiva a metformina, pioglitazone, o metformina più una sulfonilurea ha portato nel cambiamento medio dal basale della glicemia a digiuno di -20.5 mg/dl per empagliflozin 10 mg e -23.2 mg/dl per empagliflozin 25 mg rispetto al placebo (7,4 mg/dl )., Questo effetto è stato osservato dopo 24 settimane e mantenuto per 76 settimane.
2 ore di post-prandiale di glucosio
i Pazienti con alti valori di HbA1c >10%
In un pre-specificato analisi di tre studi di fase 3, il trattamento con open-label di empagliflozin 25 mg in pazienti con grave iperglicemia (N=184, medio basale di HbA1c 11.15%), è risultato clinicamente significativa riduzione dell’HbA1c dal basale del 3.27% alla settimana 24; no placebo o empagliflozin 10 mg braccia sono stati inclusi in questi studi.,
peso
In un pre-specificato analisi di 4, controllato con placebo di studi, il trattamento con empagliflozin ha provocato la riduzione del peso corporeo (-0.24 kg per il placebo, -2.04 kg per empagliflozin 10 mg e -2.26 kg per empagliflozin 25 mg) alla settimana 24, che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-0.16 kg per il placebo, -1.96 kg per empagliflozin 10 mg e -2.25 kg per empagliflozin 25 mg).,
Pressione arteriosa
L ‘ efficacia e la sicurezza di empagliflozin sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2 e pressione arteriosa elevata con diverse terapie antidiabetiche e fino a 2 terapie antipertensive. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c e della pressione arteriosa sistolica e diastolica media di 24 ore, come determinato dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (Tabella 11). Il trattamento con empagliflozin ha fornito riduzioni della SBP seduta e della DBP.,ic soccorso terapia censurato
2 Media regolato per una base di HbA1c, linea di base di eGFR, area geografica e per numero di medicinali antipertensivi
3 LOCF, valori dopo l’assunzione di antidiabetici soccorso terapia o la modifica di antipertensivi soccorso terapia censurato
4 Media regolato per una base di SBP, basale di HbA1c, linea di base di eGFR, area geografica e per numero di medicinali antipertensivi
5 Media regolato per una base di DBP, basale di HbA1c, linea di base di eGFR, regione geografica e numero di medicinali antipertensivi
* p-value <0.,0001
** p-value <0.001
In un pre-specificato analisi di 4 studi controllati con placebo, il trattamento con empagliflozin ha portato a una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin 10 mg: -3.9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4.3 mmHg) rispetto al placebo (-0.5 mmHg) e diastolica pressione sanguigna (empagliflozin 10 mg: -1.8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2.0 mmHg) rispetto al placebo (-0.5 mmHg) alla settimana 24 che sono stati mantenuti fino alla settimana 52.,
popolazione Pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Jardiance in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
