Domanda
Un paziente con dolore depressivo e fibromialgico lamenta sonnolenza, affaticamento e capogiri durante l’assunzione di duloxetina (Cymbalta). La sua dose iniziale 2 mesi fa era di 30 mg. Successivamente è stato aumentato a 60 mg, quindi a 90 mg ed è attualmente 120 mg. Gli effetti collaterali di cui sopra sono correlati alla dose? Ci si potrebbe aspettare che si dissipino con l’uso continuato?,v>
Professore associato, Dipartimento di Psichiatria, Università di Western Ontario, London, Ontario, Canada; la salute mentale farmacista, London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada
la Duloxetina è un potente serotonina/inibitore della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) con proprietà antidepressive che possono anche aiutare i pazienti che hanno una componente neuropatica per il loro dolore., La doppia inibizione della ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina è probabilmente ciò che rende duloxetina un agente efficace nel disturbo depressivo maggiore (MDD) perché entrambi i neurotrasmettitori contribuiscono alla patologia della depressione.
In particolare, i livelli di serotonina influenzano l’impulsività, l’aggressività, l’appetito e la funzione sessuale. I livelli di noradrenalina, d’altra parte, influenzano la funzione cognitiva, l’umore e l’emozione, quindi i livelli aumentati possono portare ad ansia e irritabilità., Si ritiene che l’aumento concomitante di serotonina e noradrenalina osservato con duloxetina contribuisca ad una maggiore efficacia e ad un esordio più rapido rispetto agli agenti serotoninergici più selettivi. Può anche spiegare l’attivazione che può verificarsi quando viene avviato un SNRI e può contribuire alla sindrome da interruzione che si manifesta quando un paziente interrompe bruscamente i farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici o noradrenalici.
Duloxetina è spesso usata nel trattamento del dolore neuropatico perché la fisiopatologia di questo tipo di dolore è stata collegata a quella della depressione., L’esatto meccanismo di inibizione del dolore centrale non è noto, ma può essere correlato al potenziamento dell’attività adrenergica e serotoninergica nel sistema nervoso centrale. A causa di questa ipotesi, gli antidepressivi triciclici tradizionalmente sono stati usati per ridurre il dolore neuropatico perché inibiscono la ricaptazione presinaptica della serotonina, della noradrenalina e, in misura minore, della dopamina. Poiché duloxetina influenza anche i livelli di questi neurotrasmettitori, deve anche contribuire a ridurre il dolore neuropatico., Infatti, è il primo farmaco approvato dalla US Food and Drug Administration per il trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.
Date queste indicazioni, duloxetina è probabilmente il farmaco giusto per un paziente che sta vivendo sia depressione e dolore nevralgico secondario alla fibromialgia.
Tuttavia, una considerazione importante quando si seleziona il farmaco giusto per la persona giusta al momento giusto è il profilo degli effetti collaterali, poiché la tollerabilità svolgerà un ruolo significativo nella compliance e nell’aderenza del paziente., Una maggiore quantità di serotonina e norepinefrina nella sinapsi può portare allo sviluppo di effetti avversi. La serotonina provoca comunemente disturbi del sonno, disturbi gastrointestinali e disfunzioni sessuali. La noradrenalina può essere responsabile di lievi aumenti della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Una revisione degli studi clinici che hanno esaminato duloxetina nella MDD ha rivelato che l ‘ incidenza di questi effetti avversi è dose-correlata. In particolare, l ‘ incidenza di nausea è stata più elevata nei gruppi di pazienti trattati con dosi più elevate di duloxetina., Questo risultato probabilmente vale per altri effetti indesiderati comunemente associati a duloxetina.
Tre degli effetti avversi più comuni associati a duloxetina sono capogiri, sonnolenza e affaticamento. Un ‘altra revisione degli studi clinici condotti con duloxetina nella MDD ha dimostrato che l’ incidenza di capogiri è stata del 10,7%, rispetto al 5,3% del placebo; la sonnolenza è stata del 7%, rispetto al 3% del placebo; e l ‘affaticamento è stato dell’ 8%, rispetto al 4% del placebo. Tutte le differenze erano statisticamente significative.,
È importante notare che questi effetti indesiderati possono essere più pronunciati nei pazienti la cui dose è stata aumentata troppo rapidamente.
Nel trattamento di un paziente con duloxetina devono essere prese in considerazione anche le interazioni farmacologiche perché il farmaco è ampiamente metabolizzato epaticamente, principalmente dal sistema del citocromo P450-2D6 (CYP2D6), con una porzione più piccola metabolizzata dal CYP1A2. Duloxetina, un inibitore moderatamente potente del CYP2D6, ha il potenziale per interagire con altri farmaci che sono anche metabolizzati da questo sistema del citocromo P450.,
Un esempio importante che viene spesso trascurato coinvolge farmaci per la tosse e il raffreddore da banco che contengono destrometorfano. Poiché il metabolismo attraverso il CYP2D6 può essere moderatamente inibito nei pazienti che assumono duloxetina, il destrometorfano sarà metabolizzato in misura minore, con conseguente riduzione della clearance di questo farmaco dall’organismo. Altri farmaci metabolizzati dal sistema CYP2D6 che dovrebbero essere evitati dai pazienti che assumono duloxetina includono farmaci antidepressivi triciclici e fenotiazine.,
La considerazione del sistema CYP2D6 è anche importante perché un alto grado di polimorfismo genetico è associato all’attività enzimatica di questo isoenzima. In particolare, si ritiene che l ‘8% dei bianchi, il 4% degli afroamericani e meno dell’ 1% degli asiatici siano metabolizzatori poveri, che possono anche contribuire alla diminuzione della clearance di duloxetina (JL, dati non pubblicati, 2007). Questa ridotta clearance può contribuire a maggiori effetti indesiderati, tra cui sonnolenza, affaticamento e capogiri.,
Deve anche essere intrapresa un’attenta revisione dell’abuso di sostanze sociali di un paziente, soprattutto perché c’è un certo metabolismo da parte del sistema CYP1A2. Quando un agente è un substrato del sistema CYP1A2, lo stato di fumo di un paziente diventa un problema, poiché gli idrocarburi aromatici policiclici contenuti nel fumo di tabacco sono un potente induttore del sistema CYP1A2. Pertanto, il farmaco potrebbe non agire terapeuticamente come previsto e saranno necessarie dosi più elevate per produrre lo stesso effetto clinico., Solo 7 sigarette al giorno sono necessarie per massimizzare questa induzione, e la marijuana agisce anche come un potente induttore. Con le dosi più elevate richieste arriva una maggiore propensione per gli effetti avversi. Inoltre, se un paziente interrompe bruscamente il fumo o passa alla terapia sostitutiva con nicotina, ciò può comportare concentrazioni ematiche più elevate del farmaco.,
È anche importante evitare di combinare duloxetina con altri agenti serotoninergici (ad esempio, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi e triptani), poiché tutti questi agenti contribuiranno ad un aumento del livello di serotonina disponibile nella sinapsi. Questa interazione farmacodinamica è indicata come” sindrome serotoninergica ” ed è caratterizzata da agitazione, confusione, delirio, tachicardia, diaforesi, fluttuazioni della pressione sanguigna ed effetti collaterali extrapiramidali., Questa sindrome può svilupparsi entro 2 ore, ma può anche essere risolta entro 24 ore nel 70% dei casi interrompendo i farmaci serotoninergici.
Un’altra considerazione finale segue la premessa di primum non nocere, o prima non nuocere. Esattamente quale dose è necessaria per ottenere una risposta terapeutica nell’alleviare la depressione e il dolore neuropatico? Come con qualsiasi farmaco, la teoria di start low e go slow dovrebbe essere utilizzata per consentire al team di trattamento di valutare la sicurezza e la tollerabilità per il paziente.,
Nella mia pratica clinica, normalmente considero aumenti di dosaggio una volta che il farmaco ha raggiunto i parametri farmacologici dello steady state più 50%. Pertanto, se un farmaco ha un’emivita di 24 ore, 5 emivite consentiranno al farmaco di raggiungere circa il 97% dello stato stazionario. Ciò rappresenterebbe 5 giorni più 2,5 giorni o 7,5 giorni, o un aumento ogni settimana. Si prega di notare che questa regola empirica personale potrebbe non essere sempre fattibile con tutti i farmaci o in ambiente ambulatoriale, dove il monitoraggio è potenzialmente meno rigoroso., La migliore determinazione e predittore di tolleranza e risposta è in definitiva una discussione con il paziente e gli operatori sanitari.
Conclusione
anche se la duloxetina è probabilmente la scelta giusta per un paziente con depressione e dolore nevralgico secondaria di fibromialgia, è importante considerare il singolo paziente, in termini di altri farmaci che sta assumendo e quali sono gli effetti collaterali sono in grado e disposti a tollerare., Capogiri, sonnolenza e affaticamento sono 3 effetti indesiderati comuni associati a duloxetina, e il grado in cui si verificano può essere direttamente correlato alla dose, secondario agli effetti recettoriali. Al momento non abbiamo molte informazioni sulla titolazione e la personalizzazione della dose o sul fatto che gli effetti collaterali si risolveranno con l’uso continuato. In definitiva, il paziente e la sua tollerabilità dovrebbero essere considerati prima di tutto.
