Introduzione
L’acufene, la percezione di un suono interno senza una sorgente sonora esterna, è un sintomo audiologico comune a livello globale. La sua prevalenza è stata riferita per essere 20.7% in Corea (1), 18.6% in Giappone (2), 14.5% in Cina (3), 25.3% negli Stati Uniti (4) e 18.4% in Inghilterra (5). Nella popolazione coreana, la prevalenza dell’acufene è aumentata bruscamente dopo i 55 anni di età e ha raggiunto il picco a 70 (1)., Nel sud di Taiwan, Chang et al hanno riportato una prevalenza del 32% di acufene persistente tra le persone di età superiore ai 65 anni (6).
Diversi studi hanno indicato una forte correlazione tra ansia e acufene. Tuttavia, la relazione causale rimane indeterminata. Salviati et al. valutato 156 pazienti con acufene cronico utilizzando l’inventario di handicap acufene, la lista di controllo sintomatica-90-rivista e la scala di vulnerabilità correlata allo stress, trovando che il 43,59% era affetto da un disturbo psichiatrico (7)., Oltre ad avere meno ore di sonno totali medie per notte, un valore maggiore per il numero medio di giorni lavorativi persi e tassi più elevati di disturbi depressivi, il 26,1% di 21 milioni di individui con acufene negli Stati Uniti ha riferito di aver avuto problemi di ansia nei precedenti 12 mesi, mentre solo il 9,2% delle persone che non avevano acufene ha avuto problemi di ansia (8). Tassi più elevati di tutti i disturbi d’ansia sono stati osservati anche in diversi partecipanti di studi europei con acufene rispetto alla popolazione generale (9-11)., A Taiwan, un aumento della prevalenza e del rischio di disturbi d’ansia negli adulti con acufene sono stati riportati anche da Lin et al. (12). Rispetto a quelli senza acufene, i pazienti con acufene grave erano ad aumentato rischio di sintomi di ansia (odds ratio = 1.11) in una grande popolazione britannica di mezza età (13). Kehrle et al. ha studiato 84 individui con acufene e livelli di udito normali in Brasile e ha notato una correlazione positiva tra fastidio da acufene e gravità dell’ansia (14). Questi risultati dello studio suggeriscono che la gravità percepita dell’acufene è influenzata dal disturbo d’ansia da comorbidità (15).,
Una possibile relazione tra disturbo d’ansia e acufene è stata fortemente suggerita da questi studi. Tuttavia, da un punto di vista epidemiologico, la correlazione non implica causalità. Pattyn et al., nella loro revisione della letteratura sull’acufene e sui disturbi d’ansia, ha dichiarato che ” Non abbiamo trovato studi sulla prevalenza dell’acufene nelle popolazioni con disturbi d’ansia. Poiché è nota solo una direzione della relazione, ciò preclude qualsiasi conclusione sulla direzione opposta., Inoltre non abbiamo trovato studi longitudinali su questo argomento e quindi abbiamo risultati trasversali, solo di correlazione.” (16). Salviati et al. (17) e Zoger et al. (18) hanno tentato di chiarire la sequenza di insorgenza di acufene e disturbo d’ansia, ma richiamo bias avrebbe potuto essere presente.
Uno degli obiettivi di questo studio era quello di utilizzare il Longitudinal Health Insurance Database 2005 (LHID 2005) per esaminare la relazione tra disturbi d’ansia e acufene. Un secondo obiettivo era identificare i fattori di rischio per i pazienti con disturbo d’ansia che sviluppano l’acufene.,
Materiali e metodi
Fonti di dati
Istituito nel 1995, il programma di assicurazione sanitaria nazionale (NHI) è un programma di assicurazione sanitaria obbligatoria che offre una copertura completa di assistenza medica, tra cui ambulatoriale, degenza e cure di emergenza e medicina tradizionale cinese, a tutti i residenti di Taiwan; il tasso di copertura è alto come 99% (19)., Il database di ricerca NHI (NHIRD) contiene informazioni complete sulle visite cliniche, compresi i dettagli della prescrizione e i codici diagnostici basati sulla classificazione internazionale delle malattie, Nona revisione, modifica clinica (ICD-9-CM). Il NHIRD è gestito dall’Istituto nazionale di ricerca sanitaria (NHRI) e la riservatezza è mantenuta in conformità con le direttive dell’Ufficio del NHI. L’origine dei dati per il nostro studio era il LHID 2005, che è un set di dati nel NHIRD., I dati per il LHID 2005 sono stati raccolti sistematicamente e casualmente dal NHIRD; il database includeva dati provenienti da un milione di individui. Non ci sono state differenze significative nella distribuzione del sesso, nella distribuzione dell’età o nei costi assicurativi medi relativi alle retribuzioni tra i pazienti del LHID e quelli del NHIRD originale (20).
Dichiarazione etica
Il Comitato di revisione istituzionale del Taipei Veterans General Hospital ha approvato questo studio (VGHIRB No.: 2018-07-016 AC)., Il consenso scritto dei partecipanti allo studio non è stato ottenuto perché il set di dati NHI comprende dati secondari de-identificati che possono essere utilizzati per la ricerca e l’Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital ha emesso una rinuncia scritta formale per il requisito del consenso.
Popolazione in studio
Utilizzando i dati estratti dal LHID, abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo su pazienti di età pari o superiore a 20 anni che sono stati di nuova diagnosi con disturbo d’ansia tra il 1 gennaio 2000 e il 31 dicembre 2004. Il disturbo d’ansia è stato definito secondo i codici ICD-9-CM 300.0, 300.,2, 300.3, 308.3 e 309.8 in Spese di assistenza ambulatoriale per visite (CD) e spese ospedaliere per ricoveri (DD) file di LHID 2005. Per garantire la validità diagnostica e l’omogeneità del paziente, abbiamo incluso solo i pazienti diagnosticati da psichiatri (FUNC_TYPE = 13) con almeno due diagnosi di ansia coerenti per migliorare la validità diagnostica. La divisione di visita è stata ottenuta secondo FUNC_TYPE in archivi di CD e DD di LHID 2005. Abbiamo escluso i pazienti a cui è stato diagnosticato un disturbo d’ansia tra il 1 gennaio 1996 e il 31 dicembre 1999., Abbiamo anche escluso i pazienti a cui è stato diagnosticato l’acufene (codice ICD-9-CM 388.3) prima di essere diagnosticati con disturbo d’ansia. Per ogni paziente incluso nella coorte finale, due partecipanti al confronto di età e sesso che non erano stati diagnosticati con disturbo d’ansia o acufene sono stati selezionati casualmente dal LHID 2005. Tutti i partecipanti alla coorte del disturbo d’ansia e alla coorte di confronto sono stati osservati fino alla diagnosi di acufene da parte di un otorinolaringoiatra (FUNC_TYPE=09) o di un neurologo (FUNC_TYPE = 12) o fino al 31 dicembre 2009., L’esito clinico primario è stato otorinolaringoiatra-o neurologo-diagnosticato tinnito. I premi assicurativi, calcolati in base al reddito totale del beneficiario, sono stati utilizzati per stimare il reddito mensile. Il reddito mensile è stato stratificato in reddito basso (<NT 2 20.000), reddito medio (NT NT 20.000–NT NT 39.999) e reddito elevato (NT NT 4 40.000). Il livello di urbanizzazione è stato stratificato in urbano, suburbano e rurale., Tutte le comunità di Taiwan sono state stratificate in sette livelli sulla base di un punteggio composito ottenuto calcolando la densità di popolazione, la percentuale di persone nella popolazione con un college o superiore al livello di istruzione, la percentuale di persone di età superiore ai 65 anni, la percentuale della popolazione impegnata come lavoratori agricoli, nonché il numero di medici per 100.000 persone (21). Nel nostro studio, abbiamo ulteriormente classificato sette livelli di urbanizzazione in urbano (livelli 1-2), suburbano (livelli 3-4) e rurale (livelli 5-7)., L’urbanizzazione e i livelli di reddito mensili sono stati utilizzati per rappresentare lo status socioeconomico. Per le analisi di sensibilità, abbiamo anche condotto una coorte di pazienti con disturbo d’ansia di nuova diagnosi che sono stati diagnosticati da psichiatri o non psichiatri tra il 1 gennaio 2000 e il 31 dicembre 2004.
Analisi statistiche
Equazioni di stima generalizzate sotto una struttura indipendente di matrice di correlazione di lavoro sono state utilizzate per esaminare le differenze nelle caratteristiche demografiche tra i partecipanti alla coorte del disturbo d’ansia e alla coorte di confronto., È stata calcolata l’incidenza di acufene di nuova diagnosi nella coorte del disturbo d’ansia e nella coorte di confronto e è stato calcolato anche il rapporto di velocità (RR) tra due coorti. Per indagare potenziali pregiudizi di sorveglianza, i sottogruppi sono stati stratificati in base alla durata dalla diagnosi di disturbo d’ansia. Anche i sottogruppi sono stati stratificati in base all’età e al sesso. Le analisi di sopravvivenza dei dati censurati sono state costruite utilizzando lo stimatore Kaplan–Meier. Il test log-rank è stato utilizzato per confrontare le curve dei dati di sopravvivenza.,
La regressione proporzionale del rischio di Cox è stata utilizzata per identificare i fattori di rischio che prevedevano l’acufene. Variabili, come disturbo d’ansia, età, sesso, comorbidità comuni (ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare cronica, neoplasie maligne, trauma cranico e malattia cerebrovascolare), urbanizzazione e reddito mensile sono stati inclusi come covariate nel modello univariato. Fattori che hanno dimostrato una relazione statistica moderatamente significativa nell’analisi univariata (P < .,1) sono stati inseriti mediante selezione diretta in un modello di regressione Cox proporzionale-pericolo multivariabile. I modelli Cox univariati e multivariabili sono stati utilizzati anche per un’analisi di sottogruppo in pazienti con disturbo d’ansia per identificare i fattori di rischio che prevedevano l’acufene nei pazienti con disturbo d’ansia. Il livello di significatività statistica è stato stabilito in P < .05. Inoltre, abbiamo anche testato l’assunzione di rischi proporzionali nel nostro lavoro utilizzando la trama di sopravvivenza log-minus-log.
Il linguaggio di programmazione Perl (versione 5.12.2) è stato utilizzato per estrarre e calcolare i dati., Microsoft SQL Server 2005 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) e software statistico SAS (versione 9.2; SAS Institute Inc., NC, USA) sono stati utilizzati per eseguire tutte le analisi statistiche.
Risultati
Il nostro studio ha incluso 7.525 soggetti con disturbo d’ansia e 15.050 partecipanti al confronto abbinati), di cui il 60,3% erano donne (Figura 1). L’età mediana al momento dell’iscrizione era di 42 anni (intervallo interquartile : 32-53 anni) e i periodi mediani di follow-up nella coorte di ansia e nella coorte di confronto erano rispettivamente di 7,3 (IQR: 5,9–8,7) e 7,5 anni (IQR: 6,1–8,8 anni)., Durante il periodo di follow-up, 488 (6,5%) soggetti nella coorte del disturbo d’ansia e 283 (1,9%) soggetti nella coorte di confronto sono stati diagnosticati con tinnito (P <.001). Le comorbidità analizzate, vale a dire ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare cronica, malignità, trauma cranico e malattia cerebrovascolare, erano più frequenti nella coorte del disturbo d’ansia rispetto alla coorte di confronto (Tabella 1).,
Figura 1 Diagramma di flusso della selezione dei partecipanti. NHIRD, National Health Insurance Research Database.
Tabella 1 Caratteristiche basali dei pazienti con e senza disturbo d’ansia.
Tabella 2 Incidenza di acufene in pazienti con e senza disturbo d’ansia.,
Figura 2 Curva di Kaplan–Meier, dimostrando significativamente più alta incidenza cumulativa di acufene tra i pazienti con disturbo d’ansia rispetto ai controlli (log-rank test, P <.0001).
Dopo l’aggiustamento per età, sesso, comorbidità, urbanizzazione e reddito mensile, l’hazard ratio (HR) per lo sviluppo del disturbo da acufene durante il periodo di follow-up è stato 3,54 (95% CI: 3,11–4,02, P <.,001) nella coorte del disturbo d’ansia rispetto alla coorte di confronto (Tabella 3).
Tabella 3 Fattori di rischio per l’acufene in pazienti con e senza disturbo d’ansia.
Nelle analisi di sensibilità, sono stati inclusi 62.036 pazienti con disturbo d’ansia diagnosticati da psichiatri o non psichiatri e 62.036 soggetti senza disturbo d’ansia. Rispetto ai soggetti della coorte di confronto, quelli della coorte del disturbo d’ansia hanno mostrato un rischio significativamente più elevato di acufene successivo (HR = 1.,80, 95% IC =1,72-1,88, p <0,001) (Tabella supplementare 1).
Tabella 4 Fattori di rischio per l’acufene in pazienti con disturbo d’ansia.
Il grafico di sopravvivenza log-minus-log ha mostrato circa due linee parallele nel tasso di pericolo cumulativo durante il periodo di follow-up. Il risultato ha mostrato che non vi è alcuna prova che l’ipotesi di rischi proporzionali sia stata violata nel modello di regressione di cox nel nostro studio (Figura supplementare 1).,
Discussione
Molti studi hanno rivelato una stretta correlazione tra acufene e disturbi d’ansia attraverso l’analisi trasversale. A nostra conoscenza, questo è il primo studio longitudinale per confrontare l’incidenza di acufene in pazienti con e senza disturbo d’ansia. Attraverso un’analisi delle curve di Kaplan-Meier, è stata trovata una relazione statisticamente significativa tra disturbo d’ansia e acufene. Rispetto alla coorte di confronto, l’incidenza dell’acufene nella coorte del disturbo d’ansia era molto più alta (9,04 contro 2,53 per 1.000 anni-persona) e l’incidenza RR era 3.,57 (IC al 95%: 3,08–4,14). Ci sono diverse possibili spiegazioni per questi risultati. Il primo è che il disturbo d’ansia causa l’acufene, il secondo è che il disturbo d’ansia e l’acufene presentano una relazione di co-causalità, e il terzo è che alcuni fattori comuni, come fattori genetici o disfunzioni delle reti del sistema nervoso centrale, provocano entrambe le malattie. Poiché i possibili ruoli di queste variabili mancanti non osservate sono sconosciuti, l’inferenza causale era tenue (22)., Molti ricercatori hanno studiato reti cerebrali (23), strutture nervose centrali (24-26) o percorsi uditivi (27) per collegare il disturbo d’ansia e l’acufene. Il sistema limbico, tra cui l’amigdala e l’ippocampo, il locus coeruleus (LC), l’ipotalamo (28), l’asse ipotalamo–ipofisi–surrene (HPA) (29) e il nucleo cocleare dorsale (DCN) (27) sono stati postulati come parti importanti coinvolte nell’acufene e nell’eccitazione dell’ansia.,
L’amigdala, riceve informazioni sensoriali dal talamo e dalla corteccia prefrontale et al, elabora l’ansia e regola le reazioni di più regioni agli stimoli avversivi (30). L’ippocampo è coinvolto nell’elaborazione della memoria, nell’apprendimento e nelle emozioni (31). La LC si trova nel tegmentum pontino dorsolaterale superiore; contiene neuroni che sintetizzano la noradrenalina; e svolge un ruolo importante nelle risposte di eccitazione, attenzione e stress (32)., Il sistema uditivo viene trasportato dal nervo uditivo dell’orecchio interno al DCN e raggiunge la corteccia uditiva primaria e le aree uditive associate del cervello (33). L’asse HPA è il principale sistema di segnalazione neuroendocrino, che coinvolge l’omeostasi fisiologica e le risposte allo stress (34). Fattori genetici, alterazioni del sistema limbico e iperattività dell’asse HPA sono considerati i meccanismi biologici fondamentali alla base dei disturbi d’ansia (35)., Gli ormoni dello stress indotti da HPA, i corticosteroidi (glucocorticoidi e mineralcorticoidi) vengono rilasciati e agiscono attraverso i rispettivi recettori per indurre cambiamenti genomici e non genomici al sistema uditivo. Sia gli stress acuti che quelli cronici hanno dimostrato di influenzare la neurotrasmissione del glutammato e quindi di contribuire alla plasticità neuronale (36, 37). Mazurek et al. postulato che lo stress può indurre plasticità neuronale, causando patologie uditive e tinnito, ma questo rimane da verificare (38)., Inoltre, il DCN presenta connessioni dirette con strutture del tronco cerebrale non uditive, LC, formazione reticolare e nuclei di rafe, che sono coinvolti nel controllo emotivo. L’iperattività del Locus coeruleus potrebbe influenzare le cellule fusiformi nel DCN e contribuire all’insorgenza e alla modulazione dell’acufene (27). Attraverso i suddetti possibili meccanismi, il disturbo d’ansia è una probabile causa di acufene.
Uno studio trasversale utilizzando il NHIRD a Taiwan ha rilevato che la prevalenza del disturbo d’ansia negli acufeni e nei gruppi di popolazione generale era del 3,9 e dell ‘ 1,5% (12)., Hanno rivelato che i pazienti con acufene erano significativamente associati con un aumentato rischio di Annunci (adjusted odds ratio = 1.99; 95% CI = 1.81–2.19; P < 0.001), e nei pazienti con disturbo d’ansia ha avuto un aumento del rischio di acufene (adjusted odds ratio = 2.04; 95% CI=1.86–2,25; P < 0.001) (12). Il design dello studio di cui sopra ha impedito che la relazione causale temporale tra disturbo d’ansia e acufene venisse chiarita., Inoltre, non è stato possibile osservare l’incidenza e il rischio sequenziale di acufene tra i pazienti con disturbo d’ansia da tale studio trasversale. Pertanto, abbiamo condotto questo studio di coorte.
Nel presente studio, abbiamo condotto un’analisi di sottogruppo in cui i dati sono stati stratificati dal tempo dalla diagnosi di disturbo d’ansia alla nuova insorgenza dell’acufene (Tabella 2). I risultati hanno indicato che l’acufene incidente aumentato non solo entro il primo anno, ma anche dopo il primo e il quinto anno di una diagnosi di disturbo d’ansia., Generalmente, i soggetti con disturbo d’ansia hanno maggiori probabilità di intraprendere visite ambulatoriali più frequenti rispetto alla popolazione generale, portando a una diagnosi precoce di acufene e causando pregiudizi di sorveglianza. Tuttavia, il nostro risultato suggerisce che l’aumento del rischio di acufene nei soggetti con disturbo d’ansia in questo studio non può essere interamente attribuibile a pregiudizi di sorveglianza.
In soggetti con disturbo d’ansia, avere un’età maggiore o uguale a 60 anni è stato associato positivamente con l’acufene (HR: 1,52, IC 95%: 1,20–1,94, P = .,001), un risultato coerente con altri studi (1, 39). Oltre all’età, i nostri risultati hanno rivelato un’associazione statisticamente significativa tra acufene e ipertensione (HR: 1.37, 95% CI: 1.09–1.71, P = .007) e tra acufene e dislipidemia (HR: 1,27, 95% CI: 1,00-1,61, P = .049). Questi risultati sono stati coerenti con lo studio di Martines et al. (40). I potenziali meccanismi sottostanti possono includere l’ipertensione che causa danni alla microcircolazione cocleare, diversi farmaci antipertensivi che portano all’ototossicità e l’iperlipidemia che colpisce parte della coclea (41)., Pertanto, questi principali fattori di rischio cardiovascolare possono aver influito negativamente sull’acufene e sono necessari ulteriori studi per la conferma.
I partecipanti allo studio femminile costituivano il 60% del nostro campione di studio. Il sesso femminile è stato associato ad un aumentato rischio di acufene in soggetti con ansia (HR: 1,23, IC 95%: 1,03–1,47, P = .026). Lo studio trasversale di Bhatt in 2018 ha somministrato un sondaggio casuale che ha coinvolto studenti 678 tra 18 e 30 anni. Le donne hanno mostrato una maggiore prevalenza di acufene acuto (year 1 anno) rispetto agli uomini, probabilmente a causa della ridotta protezione dell’udito che le donne possiedono (42)., Kim et al. riportato un più alto aggiustato OR di acufene per i partecipanti allo studio di sesso femminile rispetto alle loro controparti maschili (1), anche se altri studi hanno riportato un più alto OR per gli uomini rispetto alle donne (39). Questo disaccordo può essere dovuto a differenze negli ambienti di lavoro, nell’etnia, nei progetti di studio e nella diversità delle fonti del campione.
I principali punti di forza di questo studio erano la sua grande dimensione del campione, gli elementi diagnostici rigorosi e la progettazione longitudinale di uno studio di coorte retrospettivo. Sebbene i dati fossero osservazionali, i partecipanti sono stati selezionati in modo casuale e molti pregiudizi di campionamento sono stati prevenuti., Tuttavia, questo studio ha avuto diverse limitazioni. In primo luogo, poiché i nostri dati provenivano da un database secondario, non avevamo dati su alcune variabili chiave, come la gravità della malattia, l’occupazione, i segnali ambientali, i risultati di laboratorio, lo stato psicosociale e la storia di uso di sostanze o uso di droghe da banco. Non siamo riusciti a stabilire come questi fattori sconosciuti abbiano influenzato la relazione tra le due malattie in questione., In secondo luogo, l’acufene è stato diagnosticato utilizzando i codici ICD-9 dal database e la sua prevalenza potrebbe essere stata sottovalutata perché solo i pazienti che cercano una valutazione medica potrebbero essere identificati. Tuttavia, questo molto probabilmente avrebbe portato a una sottostima dell’associazione tra acufene e disturbi d’ansia. In terzo luogo, anche se i dati ottenuti sulle diagnosi di acufene e disturbo d’ansia erano altamente affidabili, le diagnosi nelle affermazioni NHI sono principalmente per scopi di fatturazione amministrativa e quindi non sono scientificamente verificate., In quarto luogo, i risultati sono stati basati su un set di dati taiwanese, potenzialmente limitando la loro generalizzabilità al resto del mondo. Ulteriori studi sono necessari per affrontare queste limitazioni.
In conclusione, è stato mostrato un aumento significativo dell’incidenza di acufene nel corso della vita in soggetti con disturbo d’ansia. Un’età superiore ai 60 anni, il sesso femminile e alcuni fattori di rischio cardiovascolare come l’ipertensione e la dislipidemia costituivano importanti fattori di rischio per l’acufene nei soggetti con disturbo d’ansia., Anche se i risultati del nostro studio suggeriscono che l’ansia è una possibile causa di acufene, i meccanismi esatti rimangono da determinare. Ulteriori ricerche in genetica e neurobiologia insieme a studi epidemiologici su larga scala possono fornire ulteriore chiarezza.
Data Availability Statement
Il Taiwan National Health Insurance Research Database (NHIRD) è gestito dal National Health Research Institute (NHRI) e il NHIRD non può essere pubblicamente disponibile secondo le regole del NHRI. Le richieste di accesso a questi set di dati devono essere indirizzate a NHRI.,
Dichiarazione etica
Il Comitato di revisione istituzionale del Taipei Veterans General Hospital ha approvato questo studio (VGHIRB No.: 2018-07-016 AC). Il consenso scritto dei partecipanti allo studio non è stato ottenuto, perché il set di dati NHI comprende dati secondari de-identificati che possono essere utilizzati per la ricerca e l’Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital ha emesso una rinuncia scritta formale per il requisito del consenso.,
Contributi dell’autore
Finanziamento
Questo lavoro è stato supportato da grant V108C-038 del Taipei Veterans General Hospital e grant MOST 108-2314-B-367 -001 del Ministero della Scienza e della Tecnologia. I finanziatori non avevano alcun ruolo nella progettazione o nelle procedure di studio; nella raccolta, gestione, analisi o interpretazione dei dati; nella preparazione, revisione o approvazione del manoscritto; o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione.,
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.
Riconoscimenti
Questo manoscritto è stato curato da Wallace Academic Editing.,
Supplementary Material
Abbreviations
CI, confidence Interval; DCN, dorsal cochlear nucleus; HPA, hypothalamic–pituitary–adrenal axis; HR, hazard ratio; ICD-9-CM, International Classification of Diseases, ninth revision, Clinical Modification; IQR, interquartile range; LHID 2005, Longitudinal Health Insurance Database 2005; LC, locus coeruleus; NHI, National Health Insurance; NHIR, National Health Research Institutes; NHIRD, NHI research database; NT$, new Taiwan dollars; OR, odds ratio; RR, rate ratio.
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