FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
La crescita di alcuni tumori del seno è stimolata o mantenuta dagli estrogeni. Il trattamento di cancro al seno pensato a behormonally rispondente (cioè, estrogeno e/o recettore di progesterone positivo o recettore sconosciuto) ha incluso una varietà di sforzi todecrease i livelli di estrogeno (ovariectomy, adrenalectomy, hypophysectomy) o inibisce gli effetti di estrogeno (antiestrogens e progestationalagents)., Questi interventi portano alla diminuzione della massa tumorale o alla progressione ritardata della crescita tumorale in alcune donne.
Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali(principalmente androstenedione e testosterone) in estrone ed estradiolo. La soppressione di biosintesi dell’estrogeno in tissuesand periferico nel tessuto stesso del cancro può quindi essere raggiunta specificamente inibendo l’enzima di aromatasi.,
Il letrozolo è un inibitore competitivo non steroideo del sistema degli enzimi di aromatasi; inibisce la conversione degli androgeni a estrogens.In gli animali femminili adulti non tumorali e portatori di tumori, il letrozolo è efficace quanto l’ovariectomia nel ridurre il peso uterino, elevatingserum LH e causare la regressione dei tumori estrogeno-dipendenti. In contrasto con l’ovariectomia, il trattamento con letrozolo non portaa un aumento dell’FSH sierico. Il letrozolo inibisce selettivamente la steroidogenesi gonadica ma non ha alcun effetto significativo sulla sintesi adrenalmineralocorticoide o glucocorticoide.,
Il letrozolo inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme della subunità del citocromo P450 dell’enzima,con conseguente riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti. Il trattamento delle donne con letrozolo riduce significativamente l’estrone sierico, l’estradiolo e il solfato di estrone e non ha dimostrato di influenzare significativamente la sintesi di corticosteroidi surrenali,la sintesi di aldosterone, la sintesi degli ormoni tiroidei.
Farmacodinamica
In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, dosi giornaliere di 0.,1 mg a 5 mg Femara (letrozolo) sopprimono plasmaconcentrations di estradiolo, estrone ed estrone solfato da 75% a 95% dalla linea di base con soppressione massima raggiunta entro twothreedays. La soppressione è dose-correlata, con dosi di 0.5 mg e più in alto dando molti valori di estrone ed estrone solfato che werebelow il limite di rilevazione nelle analisi. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutti i pazienti trattati con 0,5 mg o più alti.
Il letrozolo è altamente specifico nell’inibizione dell’attività dell’aromatasi. Non vi è alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica., Non sono stati riscontrati cambiamenti clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone, ACTH o inplasma renina nei pazienti in postmenopausa trattati con una dose giornaliera di Femara da 0,1 mg a 5 mg. Il test di stimolazione ACTH si è svolto dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, e 5 mg non indicavano alcuna attenuazione dialdosterone o produzione di cortisolo. La supplementazione di glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è quindi necessaria.,
Non sono stati osservati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra le donne in postmenopausa sane dopo dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di Femara o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra i pazienti in postmenopausapazienti trattati con dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non porta aaccumulo di precursori androgeni. I livelli plasmatici di LH e FSH non sono stati influenzati dal letrozolo nei pazienti, né la funzione tiroidea è stata valutata in base ai livelli di TSH, alla captazione di T3 e ai livelli di T4.,
Farmacocinetica
Assorbimento e distribuzione
Il letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale e l’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene metabolizzato lentamente in un metabolita inattivo il cui coniugato glucuronide viene escreto per via renale, rappresentando la principale via di clearance. Circa il 90% del letrozolo radiomarcato viene recuperato nelle urine. L’emivita terminale di eliminazione del letrozolo è di circa2 giorni e la concentrazione plasmatica allo steady-state dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg viene raggiunta in 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono 1.,da 5 a 2 volte superiore a quanto previsto dalle concentrazioni misurate dopo una singola dose, indicando una leggera non linearità nella farmacocinetica del letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Questi livelli di stato stazionario vengono mantenuti per lunghi periodi, tuttavia, e non si verifica un accumulo continuo di letrozolo. Il letrozolo è debolmente legato alle proteine e ha un grande volume didistribuzione (circa 1,9 L/kg).,
Eliminazione
Metabolismo ed escrezione
Il metabolismo ad un metabolita carbinolo farmacologicamente inattivo (4,4′-metanolo-bisbenzonitrile) e renalexcretion del glucuronide coniugato di questo metabolita è la via principale di clearance del letrozolo. Del radiolabel recuperato inurina, almeno il 75% era il glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% erano due metaboliti non identificati e il 6% era letrozolo non modificato.,
In microsomi umani con attività specifica dell’isozima CYP, il CYP3A4 ha metabolizzato il letrozolo nel metabolita del carbinolo mentre il CYP2A6 ha formato sia questo metabolita che il suo analogo chetonico. Nei microsomi epatici umani, il letrozolo ha inibito CYP2A6 e CYP2C19, tuttavia, il significato clinico di questi risultati non è noto.
Popolazioni specifiche
Pediatrici, geriatriche e di razza
Nelle popolazioni in studio (adulti di età compresa tra 35 e più di 80 anni), non è stata osservata alcuna modifica dei parametri farmacocinetici con l’aumentare dell’età., Differenze nella farmacocinetica del letrozolo tra adulti e pediatricile popolazioni non sono state studiate. Le differenze nella farmacocinetica del letrozolo dovute alla razza non sono state studiate.
Compromissione renale
In uno studio su volontari con funzionalità renale variabile (clearance della creatinina di 24 ore: da 9 a 116 ml / min), non è stato riscontrato alcun effetto difunzione renale sulla farmacocinetica di dosi singole di 2,5 mg di Femara. Inoltre, in uno studio (AR / BC2) di 347pazienti con carcinoma mammario avanzato, circa la metà dei quali ha ricevuto 2,5 mg Femara e metà 0.,5 mg di Femara, insufficienza renale (clearance della creatinina calcolata: da 20 a 50 ml/min) non hanno influenzato le concentrazioni plasmatiche di letrozolo allo steady-state.
Compromissione Epatica
In uno studio di soggetti con lieve o moderata non-metastatico disfunzione epatica (ad esempio, cirrosi, Bambino-Pughclassification A e B), la media dell’area sotto la curva (AUC) i valori dei volontari con compromissione epatica moderata sono stati il 37% in più rispetto ai soggetti normali, ma ancora all’interno della gamma visto in soggetti senza alterazione della funzione.,
In uno studio di farmacocinetica, i soggetti con cirrosi epatica e compromissione epatica grave (classificazione C di Child-Pugh, che includeva bilirubine circa 2-11 volte il limite superiore della norma con ascite da minima a grave) hanno avuto un aumento di due volte dell’esposizione (AUC) e una riduzione del 47% della clearance sistemica. Si prevede quindi che i pazienti affetti da cancro al seno con grave compromissione epatica siano esposti a livelli più elevati di letrozoletano in pazienti con funzionalità epatica normale che ricevono dosi simili di questo farmaco .,oxifen per 5 anni
Opzione 2:
- Tamoxifene per 5 anni
- Femara per 5 anni
Lo studio nel trattamento adiuvante, BIG 1-98 è stato progettato per rispondere a due domande principali: se Femara per 5 yearswas superiore a Tamoxifene per 5 anni (Nucleo Primario di Analisi) e se il passaggio trattamenti endocrini a 2 yearswas superiore a continuare lo stesso agente, per un totale di 5 anni (Trattamenti Sequenziali Analisi)., Baseline selezionatele caratteristiche per la popolazione in studio sono mostrate nella tabella 6.
L’endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) (cioè l’intervallo tra la randomizzazione e la prima comparsa di recidiva locale, regionale o distante, o di carcinoma mammario controlaterale invasivo, o morte per qualsiasi causa). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia sistemica(SDFS), il cancro al seno controlaterale invasivo, il tempo di recidiva del cancro al seno (TBR) e il tempo di metastasi a distanza (TDM).,
Nel 2005, sulla base delle raccomandazioni formulate dal Comitato di Monitoraggio indipendente di Dati, il tamoxifen braccia erano unblindedand i pazienti sono stati ammessi per completare iniziale terapia adiuvante con Femara (se avevano ricevuto tamoxifene per almeno 2anni) o per avviare esteso il trattamento adiuvante con Femara (se avevano ricevuto tamoxifene per almeno il 4,5 anni), se theyremained vivi e liberi da malattia. In totale, 632 pazienti sono passati a Femara o ad un altro inibitore dell’aromatasi., Circa il 70% (448) di questi 632 pazienti è passato a Femara per completare la terapia adiuvante iniziale e la maggior parte di questi è passata negli anni da 3 a 4. Tutti questi pazienti erano nell’opzione 1. Un totale di 184 pazienti ha iniziato una terapia adiuvante estesa con Femara (172 pazienti) o con un altro inibitore dell’aromatasi (12 pazienti). Per esplorare l’impatto di questo crossover selettivo, i risultati dianalisi che censurano il follow-up alla data del crossover selettivo (nel braccio tamoxifene) sono presentati per il MAA.,
Il PCA ha permesso di riportare i risultati di Femara per 5 anni rispetto al tamoxifene per 5 anni nel 2005 dopo un follow-up mediano di soli 26 mesi. Il design del PCA non è ottimale per valutare l’effetto di Femara dopo un tempo più lungo (perché il follow-up è stato troncato in due bracci a circa 25 mesi). Il MAA (ignorando i due bracci di trattamento sequenziali) ha fornito un follow-up equallyas lungo in ogni trattamento e non ha enfatizzato eccessivamente le recidive precoci come ha fatto il PCA., Il MAA fornisce quindi i risultati di efficacia aggiornati clinicamente appropriati in risposta alla prima domanda primaria, nonostante la confusione del braccio di riferimento tamoxifene da parte del crossover selettivo a Femara. I risultati aggiornati per il MAA sono riassunti nella tabella 7. Il follow-up mediano per questa analisi è di 73 mesi.
L’analisi sequenziale dei trattamenti (STA) affronta la seconda questione primaria dello studio. L’analisi primaria per la STA è stata effettuata da switch ( o tempo equivalente nei bracci in monoterapia) + 30 giorni (STA-S) con un test a due lati applicato a ciascun confronto di coppia al 2.,livello 5%. Ulteriori analisi sono state condotte dalla randomizzazione (STA-R), ma questi confronti (aggiunti alla luce del cambiamento della pratica medica) erano sotto-alimentati per l’efficacia.,: Adiuvante Studio – Paziente e le Caratteristiche della Malattia (ITT Popolazione)
Tabella 7: Aggiornamento Adiuvante Risultati dello Studio – in Monoterapia Braccia Analisi (Follow-up Mediano di 73 Mesi)
la Figura 1 mostra il metodo di Kaplan-Meier curve di Sopravvivenza Libera da Malattia in Monoterapia Analisi
Figura 1: Sopravvivenza Libera da Malattia (follow-up Mediano di 73 mesi, ITT Approccio)
DFS eventi definiti come ricaduta loco-regionale, metastasi a distanza e invasiva del cancro al seno controlaterale, o morte per qualsiasi causa (io.,e., la definizione esclude i secondi tumori primari non mammari).
Le mediane di sopravvivenza globale per entrambi i bracci non sono state raggiunte per il MAA. Non c’era differenza statisticamente significativa inla sopravvivenza totale. L’hazard ratio per la sopravvivenza nel braccio Femara rispetto al braccio tamoxifene è stato di 0,87, con IC al 95% (0,75; 1,02) (vedere Tabella 7).
Non sono state riscontrate differenze significative in DFS, OS, SDFS e DFS distanti da switch nell’analisi sequenziale dei trattamenti rispetto a una monoterapia (ad esempio, Femara 3 anni rispetto a tamoxifene oltre 2 anni, DFS HR 0,89;IC al 97,5% 0,68, 1.,15 e tamoxifene 3 anni rispetto a Femara oltre 2 anni, DFS HR 0,93; 97,5% CI0.71, 1,22).
Non ci sono state differenze significative in DFS, OS, SDFS e DFS distanti dalla randomizzazione nelle analisi dei trattamenti sequenziali.
Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario precoce, Durata mediana del trattamento di 24 mesi
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (MA-17, NCT00003140) di Femara è stato condotto su oltre 5.100 donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario positivo al recettore o sconosciuto che erano indenni da malattia dopo 5 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene.,
La durata prevista del trattamento per i pazienti nello studio era di 5 anni, ma lo studio è stato terminato precocemente a causa di un’interimanalisi che mostrava un effetto Femara favorevole sul tempo senza recidiva o cancro al seno controlaterale. Al momento dello sblocco,le donne erano state seguite per una mediana di 28 mesi, il 30% delle pazienti aveva completato 3 o più anni di follow-up e meno dell ‘ 1% delle pazienti aveva completato 5 anni di follow-up.
Le caratteristiche basali selezionate per la popolazione in studio sono riportate nella Tabella 8.,
Table 9: Extended Adjuvant Study Results
| Femara N = 2582 |
Placebo N = 2586 |
Hazard Ratio (95% CI) |
P-value | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Disease Free Survival (DFS)1 Events | 122 (4.,7%) |
193 (7.5%) |
0.62 (0.49, 0.78)2 |
0.00003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Breast Recurrence | 9 | 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Chest Wall Recurrence | 2 | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Regional Recurrence | 7 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distant Recurrence | 55 | 92 | 0.61 (0.44 – 0.84) |
0.,003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Controlaterale Cancro al Seno | 19 | 29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Morti Senza Recidive o Controlaterale Cancro al Seno | 30 | 38 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CI = intervallo di confidenza per il rapporto di rischio. Hazard ratio inferiore a 1,0 indica differenza a favore di Femara (minore rischio di recidiva); hazard ratio superiore a 1,0 indica differenza a favore del placebo (più alto rischio di recidiva con Femara)., 1Primo evento di recidiva loco-regionale, recidiva a distanza, cancro al seno controlaterale o morte per qualsiasi causa. 2ANALISI stratificata per stato recettoriale, stato nodale e precedente chemioterapia adiuvante (fattori di stratificazione come randomizzazione). Valore P basato sul test di log-rank stratificato.,9335″> Updated Analyses Of Extended Adjuvant Treatment Of Early Breast Cancer, Median Treatment DurationOf 60 MonthsTable 10: Update of Extended Adjuvant Study Results
Le analisi aggiornate sono state condotte con un follow-up mediano di 62 mesi. Nel braccio Femara, il 71% dei pazienti è stato trattato per almeno 3 anni e il 58% dei pazienti ha completato almeno 4,5 anni di trattamento adiuvante prolungato. Dopo lo sblocco dello studio ad un follow-up mediano di 28 mesi, circa il 60% dei pazienti selezionati nel braccio placebo ha scelto di passare a Femara., In questa analisi aggiornata riportata nella Tabella 10 Femara ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del cancro al seno o di cancro al seno controlaterale rispetto al placebo (HR 0,75; IC al 95% 0,63; 0,89; P = 0,001). Tuttavia, nell’analisi DFS aggiornata (intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro al seno controlaterale o morte per qualsiasi causa)la differenza di trattamento è stata fortemente diluita dal 60% dei pazienti del braccio placebo che sono passati a Femara e rappresentano il 64% del totale dei pazienti placebo-anni di follow-up., Ignorando questi switch, il rischio di evento DFS è stato ridotto di un non significativo 11% (HR0.89; IC 95% 0,77, 1,03). Non vi è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da malattia a distanza o nella sopravvivenza globale. Trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzatoUno studio randomizzato, in doppio cieco, multinazionale (P025) ha confrontato Femara 2,5 mg con tamoxifene 20 mg in 916 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato (stadio IIIB o recidiva loco-regionale non suscettibile di trattamento con chirurgia o radiazioni) o carcinoma mammario metastatico., Il tempo alla progressione (TTP) è stato l’endpoint primario dello studio. Le caratteristiche basali selezionate per questostudio sono riportate nella Tabella 11.,d347″> 1% |
0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Previous Antiestrogen Therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjuvant | 19% | 18% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| None | 81% | 82% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dominant Site of Disease | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Soft Tissue | 25% | 25% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bone | 32% | 29% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Viscera | 43% | 46% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Femara was superior to tamoxifen in TTP and rate of objective tumor response (see Table 12).,
La Tabella 12 riassume i risultati dello studio, con un follow-up mediano totale di circa 32 mesi. (Tutte le analisi non sono regolate e utilizzano valori P a 2 lati.)
Tabella 12: Risultati del trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato
La figura 2 mostra le curve di Kaplan-Meier per il TTP.,
Figura 2: il metodo di Kaplan-Meier Stime di Tempo alla Progressione (Studio P025)
la Tabella 13 mostra i risultati in un sottogruppo di donne che avevano ricevuto prima antiestrogen terapia adiuvante, Tabella 14, risultati diseasesite e Tabella 15, i risultati del recettore di stato.
Tabella 13: Efficacia in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antiestrogena
Hazard ratio inferiore a 1 o odds ratio superiore a 1 favorisce Femara; hazard ratio superiore a 1 o odds ratio inferiore a 1favorisce tamoxifene.,
Table 14: Efficacy by Disease Site
| Femara | Tamoxifen | |
| 2.5 mg | 20 mg | |
| Dominant Disease Site | ||
| Soft Tissue: | N = 113 | N = 115 |
| Median TTP | 12.1 months | 6.,4 months |
| Objective Response Rate | 50% | 34% |
| Bone: | N = 145 | N = 131 |
| Median TTP | 9.5 months | 6.3 months |
| Objective Response Rate | 23% | 15% |
| Viscera: | N = 195 | N = 208 |
| Median TTP | 8.3 months | 4.,6 mesi |
| Tasso di Risposta Obiettiva | 28% | 17% |
Tabella 15: Efficacia lo Stato del Recettore
Hazard ratio inferiore a 1 o odds ratio maggiore di 1 bomboniere Femara; hazard ratio maggiore di 1 o odds ratio inferiore a 1favors tamoxifen.
La figura 3 mostra le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza.,
Figura 3: La sopravvivenza di Trattamento Randomizzato Braccio
Leggenda
La sopravvivenza mediana era di 35 mesi per il Femara gruppo e 32 mesi per il tamoxifen gruppo, con un valore di P 0.5136.La progettazione dello studio ha permesso ai pazienti di passare alla progressione verso l’altra terapia. Circa il 50% dei pazienti è passato al braccio di trattamento opposto e quasi tutti i pazienti che hanno attraversato lo avevano fatto entro 36 mesi., Il tempo mediano al crossover è stato di 17 mesi (da Femara a tamoxifene) e 13 mesi (da tamoxifene a Femara). Nei pazienti che non sono passati al braccio di trattamento opposto,la sopravvivenza mediana è stata di 35 mesi con Femara (n = 219, IC al 95% da 29 a 43 mesi) vs 20 mesi con tamoxifene (n = 229, IC al 95% da 16 a 26 mesi).
Il trattamento di seconda linea del carcinoma mammario avanzato
Femara è stato inizialmente studiato a dosi da 0,1 mg a 5.,0 mg al giorno in sei studi non comparativi (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1,AR/ES1 e NJO-03) in 181 pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo o sconosciuto del recettore dell’estrogeno/progesterone in postmenopausa precedentemente trattati con almeno terapia antiestrogena. I pazienti avevano ricevuto altre terapie ormonali e possono anche aver ricevutoterapia citotossica. Otto(20%) dei quaranta pazienti trattati con Femara 2,5 mg al giorno negli studi hanno raggiunto una risposta tumorale oggettiva (risposta completa o parziale).,
Due grandi studi randomizzati, controllati, multinazionali (prevalentemente europei) (AR/BC2, AR / BC3) sono stati condotti in pazienti con carcinoma mammario avanzato che avevano progredito nonostante la terapia antiestrogena. I pazienti sono stati randomizzati a Femara 0,5 mg al giorno, Femara2, 5 mg al giorno o a un farmaco di confronto . In ogni studio oltre il 60% dei pazienti aveva ricevuto farmaci antiestrogeni e circa un quinto di questi pazienti aveva una risposta obiettiva. Lo studio controllato con megestrol acetato era doppio cieco; l’altro studio era in aperto. Le caratteristiche basali selezionate per ogni studio sono riportate nella Tabella 16.,
Table 16: Selected Study Population Demographics
| Parameter | Megestrol Acetate | Aminoglutethimide |
| Study | Study | |
| No., of Participants | 552 | 557 |
| Receptor Status | ||
| ER/PR Positive | 57% | 56% |
| ER/PR Unknown | 43% | 44% |
| Previous Therapy | ||
| Adjuvant Only | 33% | 38% |
| Therapeutic +/- Adj., | 66% | 62% |
| Sites of Disease | ||
| Soft Tissue | 56% | 50% |
| Bone | 50% | 55% |
| Viscera | 40% | 44% |
Confirmed objective tumor response (complete response plus partial response) was the primary endpoint of the trials. Responses weremeasured according to the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria and verified by independent, blinded review., Tutte le risposte sono state confermate da una seconda valutazione 4-12 settimane dopo la documentazione della risposta iniziale.
La tabella 17 mostra i risultati del primo studio (AR / BC2), con un follow-up minimo di 15 mesi che ha confrontato Femara 0,5 mg,Femara 2,5 mg e megestrol acetato 160 mg al giorno. (Tutte le analisi non sono corrette.)
Tabella 17: Risultati dello studio Megestrol acetato
Le curve di Kaplan-Meier per la progressione per lo studio megestrol acetato sono mostrate in Figura 4.,
Figura 4: il metodo di Kaplan-Meier Stime di Tempo alla Progressione (Megestrolo Acetato di Studio)
I risultati per la comparazione di studio Femara per aminoglutetimide (AR/BC3), con un follow-up minimo di 9 mesi, sono indicati inTable 18 (non rettificati di analisi).
Tabella 18: Risultati dello studio sull’aminoglutetimide
Le curve di Kaplan-Meier per la progressione per lo studio sull’aminoglutetimide sono mostrate nella Figura 5.,
Figure 5: Kaplan-Meier Estimates of Time to Progression (Aminoglutethimide Study)
