FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Sebbene il preciso meccanismo d’azione della rivastigmina sia sconosciuto, si pensa che eserciti il suo effetto terapeutico potenziando la funzione colinergica. Ciò è compiuta aumentando la concentrazione di acetilcolina con inibizione reversibile della sua idrolisi bycholinesterase. L’effetto della rivastigmina può diminuire man mano che il processo di malattia progredisce e meno neuroni colinergici rimangono funzionalmente intatti., Non vi è alcuna prova che la rivastigmina alteri il corso del processo di demenza sottostante.
Farmacodinamica
Dopo una dose orale di 6 mg di rivastigmina nell’uomo,l’attività anticolinesterasica è presente nel liquido cerebrospinale per circa 10 ore, con una inibizione massima di circa il 60% 5 ore dopo la somministrazione.
Studi in vitro e in vivo dimostrano che l’inibizione della colinesterasi da parte della rivastigmina non è influenzata dalla concomitante somministrazione di memantina, un antagonista del recettore dell’N-metil-D-aspartato.,
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l’applicazione iniziale del CEROTTO EXELON, vi è un tempo di assorbimento di rivastigmina compreso tra 0,5 e 1 ora. Le concentrazioniquindi aumentano lentamente raggiungendo tipicamente un massimo dopo 8 ore, sebbene i valori massimi (Cmax) possano verificarsi anche più tardi (a 10-16 ore). Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il resto del periodo di applicazione di 24 ore. Allo stato stazionario, i livelli minimi sono approssimativamente dal 60% all ‘ 80% dei livelli massimi.
CEROTTO EXELON 9.,5 mg/24 ore hanno dato l’esposizione approssimativamente uguale a quella fornita da una dose orale di 6 mg due volte al giorno (cioè 12 mg/die). La variabilità inter-soggetto nell’esposizione è stata inferiore (dal 43% al 49%) per la formulazione Exelon PATCH rispetto alle formulazioni orali (dal 73% al 103%).La fluttuazione (tra Cmax e Cmin) è minore per il CEROTTO EXELON rispetto alla formulazione orale della rivastigmina.
La figura 2 mostra le concentrazioni plasmatiche di rivastigmina nell’arco di 24 ore per i 3 dosaggi di cerotto disponibili.,
Figura 2: Rivastigmine Concentrazioni Plasmatiche di FollowingDermal 24 Ore di Applicazione delle Patch
Oltre a 24 ore di applicazione cutanea, circa il 50% del farmaco contenuto della patch rilasciata dal sistema.
L’esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (e al metaboliteNAP266-90) è stata più elevata quando il cerotto è stato applicato sulla parte superiore della schiena, sul torace o sul braccio superiore., Altri due siti (addome e coscia) potrebbero essere utilizzati se nessuno dei 3 altri siti è disponibile, ma il medico deve essere consapevole che l’esposizione plasmatica alla ivastigmina associata a questi siti è stata di circa il 20% -30% inferiore.
Non si è verificato alcun accumulo rilevante di rivastigmina o di metabolite NAP226-90 nel plasma in pazienti con malattia di Alzheimer con dosaggio giornaliero.
Il profilo farmacocinetico di rivastigmina transdermalpatches è risultato comparabile nei pazienti con malattia di Alzheimer e nei pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson.,
Distribuzione
La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%) nell ‘ intervallo terapeutico. Attraversa prontamente la barriera emato-encefalica, raggiungendo le concentrazioni di picco del CSF in 1,4 – 2,6 ore. Ha un volume apparente di distribuzione nell’intervallo da 1,8 a 2,7 L/kg.
Metabolismo
La rivastigmina è ampiamente metabolizzata principalmente idrolisi mediata dalla viacholinesterasi nel metabolita decarbamilato NAP226-90.In in vitro, questo metabolita mostra un’inibizione minima dell’acetilcolinesterasi (< 10%)., Sulla base delle evidenze di studi in vitro e su animali, gli isoenzimi del majorcytochrome P450 sono minimamente coinvolti nel metabolismo della rivastigmina.
Il rapporto AUC∞ metabolita-genitore è stato di circa 0,7 dopo l’applicazione del CEROTTO EXELON rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale, indicando che molto meno metabolismo si è verificato dopo il trattamento cutaneo. Meno NAP226-90 isformed dopo applicazione della toppa, presumibilmente a causa del ofpresystemic di mancanza (il primo passaggio epatico) metabolismo. Sulla base di studi in vitro, le vie metaboliche di nounique sono state rilevate nella pelle umana.,
Eliminazione
L’escrezione renale dei metaboliti è la via principale di eliminazione. Rivastigmina immodificata si trova in tracce nelle urine.Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l ‘ eliminazione renale è stata rapida ed essenzialmente completa ( > 90%) entro 24 ore. Meno dell ‘ 1% della dose somministrata viene escreta nelle feci. L ‘ emivita di eliminazione apparente nel plasma è di circa 3 ore dopo la rimozione del cerotto. La clearance renale è statacirca 2,1-2,8 L/ora.,
Età
L’età non ha avuto alcun impatto sull’esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di inAlzheimer trattati con EXELON CEROTTO.
Sesso e razza
Non è stato condotto uno studio farmacocinetico specifico per indagare l’effetto di sesso e razza sulla disposizione di EXELON PATCH. L’analisi farmacocinetica dell’apopolazione della rivastigmina orale ha indicato che né la razza (n=277 maschi e 348 femmine) né la razza (n = 575 caucasici, 34 neri, 4 asiatici e 12 altri) hanno influenzato la clearance del farmaco., Risultati analoghi sono stati riscontrati con analisi dei dati farmacocinetici ottenuti dopo la somministrazione di EXELONPATCH.
Peso corporeo
In pazienti affetti da demenza di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’esposizione al farmaco allo steady state(rivastigmina e metabolita NAP226-90) e il peso corporeo. L’esposizione alla rivastigmina è più elevata nei soggetti con basso peso corporeo., Rispetto ad un paziente con un peso corporeo di 65 kg, le concentrazioni di therivastigmina allo steady-state in un paziente con un peso corporeo di 35 kg sarebbero approssimativamente raddoppiate, mentre per un paziente con un peso corporeo di 100 kg le concentrazioni sarebbero approssimativamente dimezzate .
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi con EXELON PATCH in soggetti con compromissione renale. Sulla base dell’analisi di popolazione, la clearance della creatinina non ha mostrato alcun chiaro effetto sulle concentrazioni allo steady state di rivastigmina o del suometabolito..,
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con EXELON PATCHin in soggetti con insufficienza epatica. Dopo una singola dose di 3 mg, la pulizia oralica media di rivastigmina è risultata inferiore del 60% nei pazienti con compromissione epatica (n=10,comprovata biopsia) rispetto ai soggetti sani (n=10). Dopo somministrazioni multiple di 6 mg due volte al giornola clearance media della rivastigmina è stata del 65% inferiore nei pazienti con compromissione epatica lieve (n=7, punteggio Child-Pugh da 5 a 6) e moderata (n=3,punteggio Child-Pugh da 7 a 9) (biopsia comprovata, cirrosi epatica) rispetto ai soggetti sani (n=10). .,
Fumo
Dopo somministrazione orale di rivastigmina (fino a 12 mg / die) con uso di nicotina, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un aumento della clearance orale della rivastigmina del 23% (n=75 fumatori e 549 non fumatori).
Studi di interazione farmacologica
Non sono stati condotti studi specifici di interazione Conexelon PATCH. Le informazioni riportate di seguito provengono da studi con rivastigmina orale.
Effetto della Rivastigmina sul metabolismo di altri farmaci
La rivastigmina viene metabolizzata principalmente attraverso l’idrolisida esterasi., Il metabolismo minimo avviene attraverso i principali citocromi P450isoenzimi. Sulla base di studi in vitro, non sono attese interazioni farmacocinetiche con farmaci metabolizzati dai seguenti sistemi isoenzimatici: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra la rivastigmina assunta per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina in volontari sani. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è influenzato dalla somministrazione di rivastigmina.,
Effetto di altri farmaci sul metabolismo della Rivastigmina
Non sono previsti farmaci che inducono o inibiscono il metabolismo del CYP450 per alterare il metabolismo della rivastigmina.,
Studi Clinici
L’efficacia del EXELON PATCH nella demenza di theAlzheimer tipo di demenza associata al morbo di Parkinson è basata su risultati di 3 studi clinici controllati di EXELON PATCH in pazienti con Morbo di’sdisease (Studi 1, 2, e 3) (vedere di seguito); 3 studi controllati di oralrivastigmine in pazienti con demenza di tipo Alzheimer; e 1controlled prova orale rivastigmina in pazienti con demenza associata withParkinson di alzheimer. Vedere le informazioni sulla prescrizione di rivastigmina orale per i dettagli dei quattro studi sulla rivastigmina orale.,
Malattia di Alzheimer da lieve a moderata
Studio internazionale di 24 settimane su EXELON PATCH nella demenza di tipo Alzheimer (Studio 1)
Questo studio è stato uno studio randomizzato in doppio cieco, doppio dummyclinical in pazienti con malattia di Alzheimer (Studio 1). L’età media dei pazienti che partecipano a questo trialera di 74 anni con un intervallo da 50 a 90 anni. Circa il 67% dei pazienti eranodonne e il 33% erano uomini. La distribuzione razziale era caucasica 75%, Nero 1%, asiatico 9%, e altre razze 15%.,
L’efficacia del CEROTTO EXELON è stata valutata nello Studio 1 utilizzando una duplice strategia di valutazione degli outcome, valutando le variazioni delle prestazioni cognitive e dell’effetto clinico complessivo.
La capacità del CEROTTO EXELON di migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con la sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog), uno strumento multi-elemento che è stato ampiamente validatoin coorti longitudinali di pazienti affetti da malattia di Alzheimer., Gli aspetti ADAS-Cog examinesselected delle prestazioni cognitive tra cui elementi di memoria, orientamento, attenzione, ragionamento, linguaggio e prassi. L’ADAS-Cog scoringrange è da 0 a 70, con punteggi più alti che indicano una maggiore cognitiveimpairment. Gli adulti normali anziani possono segnare a partire da 0 o 1, ma non è insolito per gli adulti non dementi segnare leggermente più in alto.
La capacità del CEROTTO EXELON di produrre un effetto clinico globale è stata valutata utilizzando il metodo CooperativeStudy-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) della malattia di Alzheimer., L’ADCS-CGIC è una forma più standardizzata dell’impressione basata sull’intervista del clinico di Change-Plus (CIBIC-Plus) e viene anche valutata come una valutazione categoriale di 7 punti; i punteggi vanno da 1, indicando “marcatamente migliorato”, a 4, indicando “nessun cambiamento”, a 7,indicando “marcato peggioramento.”
Nello studio 1, 1195 pazienti sono stati randomizzati a 1 dei seguenti 4 trattamenti: EXELON CEROTTO 9,5 mg/24 ore, EXELON CEROTTO 17,4 mg / 24 ore, EXELON Capsule alla dose di 6 mg due volte al giorno, o placebo. Questo studio di 24 settimane è stato suddiviso in una fase di titolazione di 16 settimane seguita da una fase di manutenzione di 8 settimane., Nei bracci di trattamento attivi di questo studio, sono state consentite dosi inferiori alla dose massima durante la fase di mantenimento in caso di poortolerabilità.
la Figura 3 illustra il corso del tempo per il cambiamento frombaseline in ADAS-Cog punteggi per tutti e 4 i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane di studio.A 24 settimane, la media delle differenze nel ADAS-Cog modificare i punteggi per theEXELONtreated pazienti rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono stati 1.8, 2.9, and1.8 unità per il EXELON PATCH 9,5 mg/24 ore, EXELON PATCH del 17,4 mg/24 ore,e EXELON 6 mg Capsule due volte al giorno, gruppi, rispettivamente., La differenza tra ciascuno di questi gruppi e il placebo era statisticamente significativa.Sebbene sia stato osservato un leggero miglioramento con il cerotto da 17,4 mg/24 ore rispetto al cerotto da 9,5 mg/24 ore su questa misura di risultato, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i due nella valutazione globale (vedere Figura 4).,
Figura 3: Corso di tempo del Cambiamento dal Basale inADAS-Cog Punteggio per i Pazienti Osservati in Ogni Punto del Tempo in Studio 1
la Figura 4 illustra la distribuzione dei pazienti punteggi sul ADCS-CGIC per tutti e 4 i gruppi di trattamento. A 24 settimane, la differenza media nei punteggi ADCS-CGIC per il confronto dei pazienti in ciascuno dei gruppi trattati con Exelon con i pazienti trattati con placebo era di 0,2 unità. La differenza tra ciascuno di questi gruppi e il placebo era statisticamente significativa.,
Figura 4: Distribuzione di ADCS-CGIC Punteggi forPatients Completamento di Studio 1
Internazionale, 48-Settimana di Studio di EXELON PATCH di Demenza di Tipo Alzheimer (Studio 2)
Questo studio è stato uno studio randomizzato in doppio cieco clinicalinvestigation in pazienti con malattia di Alzheimer (Studio 2). L’età media dei pazienti che hanno partecipato a questo studio era di 76 anni con un intervallo da 50 a 85 anni. Circa il 65% dei pazienti lo eranole donne e il 35% erano uomini., La distribuzione razziale era approssimativamente caucasica (97%), nera (2%), asiatica (0,5%) e altre razze (1%). Circa il 27% dei pazienti ha assunto memantina per tutta la durata dello studio.
I pazienti con malattia di Alzheimer che hanno ricevuto un trattamento aperto da 24 a 48 settimane con EXELON CEROTTO 9,5 mg/24 ore e che hanno dimostrato un declino funzionale e cognitivo sono stati randomizzati al trattamento con EXELONPATCH 9,5 mg/24 ore o EXELON CEROTTO 13,3 mg / 24 ore in una fase di trattamento in doppio cieco della durata di 48 settimane., Il declino funzionale è stato valutato dall’investigatore e il declino cognitivo è stato definito come una diminuzione del punteggio MMSE di ≥ 2 punti rispetto alla visita precedente o una diminuzione di ≥ 3 punti rispetto al basale.
Lo studio 2 è stato progettato per confrontare l’efficacia di EXELONPATCH 13,3 mg/ 24 ore rispetto a quella di EXELON PATCH 9,5 mg/24 ore durante la fase di trattamento in doppio cieco della durata di 48 settimane.
La capacità del CEROTTO EXELON 13,3 mg/24 ore di migliorare le prestazioni cognitive rispetto a quelle fornite dal CEROTTO EXELON 9.,5 mg / 24 ore è stato valutato dalla sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog) .
La capacità del CEROTTO EXELON 13,3 mg/24 ore di migliorare la funzione complessiva rispetto a quella fornita dal CEROTTO EXELON 9,5 mg/24 ore è stata valutata dalla sottoscala strumentale della malattia di Alzheimer CooperativeStudy Activities of Daily Living (ADCS-IADL). La sottoscala ADCS-IADL è composta dagli elementi da 7 a 23 della scala ADCS-ADL basata sul caregiver., L’ADCS-IAD valuta attività come quelle necessarie per comunicare e interagire con altre persone, mantenere una famiglia e condurre hobby e interessi. Un punteggio sum è calcolato sommando i punteggi dei singoli elementi e può variare da 0 a 56, con punteggi più alti che indicano menoimpairment.
Su un totale di 1584 pazienti arruolati nella fase iniziale di apertura dello studio, 567 pazienti sono stati classificati come declinanti e sono stati randomizzati nella fase di trattamento in doppio cieco di 48 settimane dello studio. Twohundred eightyseven (287) i pazienti sono entrati nel 9.,5 mg/24 ore di EXELON PATCHtreatment group e 280 pazienti sono entrati nel gruppo di 13,3 mg/24 ore di EXELON PATCHtreatment group.
La figura 5 illustra il decorso temporale del cambiamento medio dal basale in doppio cieco nei punteggi ADCS-IADL per ciascun gruppo di trattamento nel corso della fase di trattamento di 48 settimane dello studio. La diminuzione del punteggio medio diadcsiadl rispetto al basale in doppio cieco per l’analisi Intent to Treat-Last Observation Carried Forward (ITT–LOCF) è stata inferiore ad ogni punto temporale nel gruppo di trattamento con EXELON CEROTTO da 13,3 mg/24 ore rispetto al gruppo di trattamento con EXELON CEROTTO da 9,5 mg/24 ore. Il 13.,la dose di 3 mg/24 ore era statisticamente significativamente superiore alla dose di 9,5 mg/24 ore alle settimane 16, 24, 32 e 48(endpoint primario).
La figura 6 illustra il decorso temporale del cambiamento medio dal basale in doppio cieco nei punteggi ADAS-Cog per entrambi i gruppi di trattamento durante la fase di trattamento di 48 settimane. La differenza tra i gruppi di trattamento per EXELON PATCH13, 3 mg/24 ore rispetto a EXELON PATCH 9,5 mg/24 ore è stata nominalmentestatisticamente significativa alla settimana 24 (p=0,027), ma non alla settimana 48 (p=0,227), che era l’endpoint primario.,tudio di 2
Figura 6: Corso di tempo del Cambiamento da Doppio BlindBaseline in ADAS-Cog Punteggio per i Pazienti Osservati in Ogni Punto del Tempo in Studio 2
Grave Malattia di Alzheimer
24-Settimana Studio condotto negli Stati Uniti con EXELON PATCH a Grave Malattia di Alzheimer (Studio 3)
Questo è stato per 24 settimane randomizzati, in doppio cieco, clinicalinvestigation in pazienti con grave malattia di Alzheimer ., L’età media dei pazienti partecipanti a questo studio era di 78 anni con un intervallo da 51 a 96 anni con il 62% di età > 75 anni.Circa il 65% dei pazienti erano donne e il 35% uomini. La distribuzione razziale era approssimativamente caucasica 87%, nera 7%, asiatica 1% e otherraces 5%. Ai pazienti con una dose stabile di memantina è stato permesso di entrare nello studio. Circa il 61% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento stava assumendo memantinethroughout l’intera durata dello studio.
Lo studio è stato progettato per confrontare l’efficacia di EXELONPATCH 13.,3 mg / 24 ore rispetto a quella di EXELON CEROTTO 4,6 mg / 24 ore durante la fase di trattamento in doppio cieco della durata di 24 settimane.
La capacità del CEROTTO EXELON da 13,3 mg/24 ore di migliorare le prestazioni cognitive rispetto a quella fornita dal CEROTTO Exelon da 4,6 mg/24 ore è stata valutata con la Severe Impairment Battery (SIB) che utilizza una scala di 40 elementi validata sviluppata per la valutazione della gravità della disfunzione cognitiva nei pazienti con AD più avanzata. I domini valutati includevano interazione sociale, memoria, linguaggio, attenzione, orientamento, prassi, visuospatialability, costruzione e orientamento al nome., Il SIB è stato valutato da 0 a 100, con punteggi più alti che riflettono livelli più elevati di capacità cognitive.
La capacità del CEROTTO EXELON da 13,3 mg/ 24 ore di migliorare la funzione complessiva rispetto a quella fornita dal CEROTTO EXELON da 4,6 mg/24 ore è stata valutata con lo studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer-Attività della versione con compromissione grave di vita quotidiana (ADCS–ADL-SIV), che è una scala ADL basata su caregiver composta da 19 elementi sviluppati per l’uso in studi clinici sulla demenza., È progettato per valutare le prestazioni del paziente di entrambiattività di base e strumentali della vita quotidiana come quelle necessarie per la cura personale, la comunicazione e l’interazione con altre persone, il mantenimento di una casa, la conduzione di hobby e interessi, l’elaborazione di giudizi e decisioni. Un punteggio somma è calcolato aggiungendo i punteggi dei individualitems e può variare da 0 a 54, con punteggi più alti che indicano meno functionalimpairment.
In questo studio, 716 pazienti sono stati randomizzati in uno dei seguenti trattamenti: EXELON CEROTTO 13,3 mg/24 ore o EXELON CEROTTO 4.,6 mg / 24 ore in un rapporto di 1:1. Questo studio di 24 settimane è stato suddiviso in una fase di titolazione di 8 settimane seguita da una fase di mantenimento di 16 settimane. Nei bracci di trattamento attivi di questo studio, sono stati consentiti aggiustamenti temporanei della dose al di sotto della dose target durante la fase di titolazione e mantenimento in caso di scarsa tollerabilità.
La figura 7 illustra il decorso temporale della variazione media dei punteggi SIB al basale per ciascun gruppo di trattamento nel corso della fase di trattamento di 24 settimane dello studio., La diminuzione del punteggio medio SIB dalla linea di base per il set di analisi completo modificato (MFA)-L’ultima osservazione effettuata in avanti (LOCF) è stata inferiore ad ogni punto nel gruppo di trattamento con PATCH di 13,3 mg/24 ore rispetto al gruppo di trattamento con PATCH di EXELON di 4,6 mg/24 ore. La dose di 13,3 mg/24 ore era statisticamente significativamente superiore alla dose di 4,6 mg/24 ore alle settimane 16 e 24 (endpoint primario).
La figura 8 illustra il decorso temporale del cambiamento medio rispetto al basale nei punteggi ADCS-ADL-SIV per ciascun gruppo di trattamento nel corso della fase di trattamento di 24 settimane dello studio., La diminuzione del punteggio medio ADCS-ADLSIV rispetto al basale per l ‘ analisi MFA-LOCF è stata minore ad ogni timepoint nel gruppo trattato con EXELON PATCH da 13,3 mg/24 ore rispetto al gruppo trattato con EXELONPATCH da 4,6 mg/24 ore. La dose di 13,3 mg/24 ore era statisticamente significativamente superiore alla dose di 4,6 mg/24 ore alle settimane 16 e 24 (endpoint primario).,
Figura 7: andamento nel Tempo del Cambiamento dal Basale inSIB Punteggio per i Pazienti Osservati in Ogni Punto del Tempo (Modificato Pieno AnalysisSet–LOCF)
Figura 8: Corso di tempo del Cambiamento dal Basale inADCS-ADL-SIV Punteggio per i Pazienti Osservati in Ogni Punto del Tempo (Modificato FullAnalysis Set–LOCF)
