Epistasis: cosa significa, cosa non significa e metodi statistici per rilevarlo negli esseri umani

Epistasis è relativamente facilmente incorporato in metodi standard non parametrici (senza modello) di analisi del legame per i tratti quantitativi., Un metodo popolare è il metodo dei componenti della varianza, in cui la covarianza fenotipica tra parenti è modellata in termini di parametri dei componenti della varianza e probabilità di condivisione dell’identità per discendenza (IBD) in uno o più loci genetici, assumendo la normalità multivariata sottostante del tratto all’interno dei pedigree. I modelli che includono componenti epistatici (nel senso di partenza dall’additivo) della varianza possono essere montati e confrontati con modelli che non contengono questi componenti utilizzando metodi di massima verosimiglianza implementati in programmi come SOLAR (38)., Un altro metodo popolare di analisi del legame per i tratti quantitativi è il metodo Haseman–Elston (39) e le estensioni (40). In questo metodo, la differenza quadrata o il prodotto dei valori del fenotipo per una coppia di parenti è modellata in un quadro di regressione in funzione delle probabilità di condivisione IBD sottostanti. Per includere le interazioni epistatiche tra loci, tutto ciò che è necessario è includere i prodotti delle probabilità di condivisione IBD in loci diversi come predittori nell’equazione di regressione (40).,

Per i tratti dicotomici, i metodi di analisi del legame senza modello si concentrano in genere sul calcolo della probabilità della condivisione IBD osservata tra coppie di parenti affetti. Le probabilità per la condivisione IBD a due o più loci possono essere calcolate (12,28,41) in modelli limitati come modelli additivi, moltiplicativi o eterogenei per le penetranze e confrontati con modelli generali senza restrizioni per la condivisione IBD. In questo modo, i test per epistasis (definiti come partenza da uno qualsiasi di questi modelli limitati) possono essere eseguiti per loci collegati (28,42) o non collegati., Un altro approccio alla rilevazione di loci che agiscono epistaticamente è quello di considerare la correlazione tra condivisione IBD o statistiche di collegamento a loci non collegati (30). Una correlazione di zero è prevista in un modello di penetranza moltiplicativa, le correlazioni negative forniscono prove per un modello di eterogeneità genetica e le correlazioni positive suggeriscono la presenza di epistasi positiva nel senso di partenza da un modello moltiplicativo. Possono anche essere eseguite prove di collegamento che consentano l’epistasi tra il locus di prova e un locus precedentemente determinato o candidato (28,30)., Per i dettagli completi di tutti i metodi menzionati qui e la disponibilità del software, il lettore è diretto verso i riferimenti pertinenti.

CONCLUSIONI

I metodi di analisi che consentono o sfruttano il fenomeno dell’epistasi sono chiaramente di crescente importanza nella dissezione genetica di malattie complesse. Esistono vari metodi per rilevare o controllare la presenza di epistasi. Consentendo interazioni epistatiche tra potenziali loci della malattia, possiamo riuscire a identificare varianti genetiche che altrimenti sarebbero rimaste inosservate., Inoltre, l’identificazione del modello statistico più parsimonioso per gli effetti congiunti di diversi loci, comprese le interazioni, può essere utile per la previsione del fenotipo e per il targeting degli interventi. Tuttavia, abbiamo visto che l’inferenza biologica diretta dai risultati dei test statistici è molto difficile. Il grado in cui la modellizzazione statistica può chiarire i meccanismi biologici sottostanti è probabilmente limitato e può richiedere una conoscenza preliminare dell’eziologia sottostante., La questione della vera interazione biologica rimane di fondamentale interesse, ma alla fine può essere risolta meglio attraverso indagini molecolari, piuttosto che statistiche.

RINGRAZIAMENTI

L’autore desidera esprimere un ringraziamento ai colleghi delle Università di Cambridge e Case Western Reserve per una serie di utili discussioni riguardanti le origini e le definizioni dell’epistasi. L’autore è supportato da un Wellcome Trust Research Career Development Award, finanziato congiuntamente dal Wellcome Trust e dalla Juvenile Diabetes Research Foundation.,