Attualmente il numero di SARS-CoV-2 pazienti positivi sono in aumento in tutto il mondo e i sistemi sanitari stanno cercando di far fronte con l’enorme pressione che questa pandemia risultati. Dato il virus altamente infettivo e la mortalità relativamente elevata, questa pandemia probabilmente provocherà molte migliaia di vittime. Gli interventi sono assolutamente necessari.,
Durante le prime segnalazioni della pandemia è diventato rapidamente evidente che la mortalità è stata attribuita principalmente alla popolazione anziana. In effetti, il tasso di mortalità dei giovani adulti era intorno allo 0,2% mentre i pazienti anziani Covid-19 mostravano un tasso di mortalità di ~20%. Pertanto, i tassi di mortalità aumentano di ~ 100 volte quando si confrontano i giovani adulti con gli anziani.,
Un evento importante nell’invecchiamento è la perdita del metabolita centrale nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) che sembra essere importante nell’ambiente proinfiammatorio che si verifica durante l’invecchiamento. In particolare, i recenti lavori del nostro gruppo e di altri gruppi suggeriscono che l’invecchiamento può essere migliorato anche con un trattamento a breve termine del riboside nicotinamide precursore NAD+. Il riboside della nicotinamide recentemente è stato indicato per potere restituire i tessuti invecchianti ad uno stato più giovane anche dopo il trattamento a breve termine., Questa vitamina B3-analogico è presente in natura, è prontamente assunto attraverso la somministrazione orale ed è stato testato in studi sull’uomo con pochi effetti collaterali. Lo scopo di questo obiettivo è quello di indagare se il riboside di nicotinamide può ridurre la gravità del COVID-19 in pazienti di età pari o superiore a 70 anni.
La popolazione anziana è particolarmente problematica perché l’uso a lungo termine di respiratori per questi pazienti è collegato a un rischio di mortalità sostanziale. Gli interventi che possono tenerli da insufficienza respiratoria fulminante sono quindi di importanza critica.,
1.2 Trattamento di studio: Nicotinamide riboside Nicotinamide riboside (NR-E, fornito da Elysium Health) è un analogo naturale della vitamina B3 prodotto dal lievito e trovato in più prodotti alimentari a bassa concentrazione. Molti organismi compreso gli esseri umani non possono produrre il riboside della nicotinamide ma hanno evoluto i metodi per convertire questo nel modulatore redox centrale NAD+.,
L’efficacia e la sicurezza del riboside di nicotinamide sono state testate in una serie di studi sia nei controlli sani che in pazienti affetti da malattia metabolica, un fattore di rischio per un esito avverso dei pazienti affetti da COVID-19. Poiché questo è un composto naturale ampiamente trovato in natura, nessun soggetto ha ancora sviluppato risposte allergiche alla molecola e dosi ripetute fino a 2 g per via orale al giorno hanno dimostrato un profilo di sicurezza accettabile.,
Non sono stati finora riportati eventi avversi derivanti dal trattamento per il riboside nicotinamide
1.3 Motivazione NAD+ sta emergendo come molecola metabolica centrale coinvolta in molteplici vie correlate all’età, tra cui l’infiammazione e il controllo metabolico. In particolare, 2 settimane di trattamento con riboside nicotinamide aumenta la produzione metabolica, normalizza la funzione muscolare e inverte le risposte ipossiche nei topi anziani., Recentemente, NAD + ha dimostrato di attivare positivamente la risposta infiammatoria in vari tessuti e può essere coinvolto nella polarizzazione dei macrofagi verso il lignaggio M1 e facilitare la risoluzione dell’infiammazione. In precedenza è stato dimostrato che SARS-CoV-1 elude l’attivazione della risposta immunitaria e l’attivazione esogena dei macrofagi porta ad un risultato migliore dell’infezione da SARS-CoV-1. Pertanto, l’attivazione di macrofagi anziani tramite rifornimento NAD + potrebbe essere una strategia efficace nei pazienti COVID-19., Inoltre, il rifornimento di NAD + può facilitare una maggiore resilienza complessiva dei pazienti anziani considerando gli effetti anti-invecchiamento del riboside nicotinamide che consente a questi pazienti di affrontare meglio le infezioni.
1.4 Motivazione per la progettazione dello studio e dosi Lo scopo di questo studio è quello di indagare se la supplementazione di riboside di nicotinamide può attenuare la gravità delle infezioni da SARS-CoV-2. Il dosaggio scelto è di 1 g al giorno somministrato per via orale., Questo è inferiore a 2 g precedentemente somministrati a individui anziani sani, tuttavia, questa particolare popolazione di pazienti non è stata trattata con riboside nicotinamide in precedenza, quindi è stata scelta una dose leggermente inferiore. Inoltre, ci sono dati che suggeriscono che NAD + regola il ritmo circadiano e la dose viene quindi somministrata al mattino.
Il design dello studio è il seguente: I pazienti anziani (> 70 anni) osservati con sospetta COVID-19 presso l’ospedale Bispebjerg che non richiedono ossigenoterapia sono sottoposti a un test COVID-19., Ai pazienti verrà chiesto se vogliono partecipare a questo studio. Se i pazienti sono d’accordo e se il test COVID-19 è positivo, i pazienti saranno randomizzati al placebo o al riboside di nicotinamide 1g al giorno. Il lavoro precedente ha mostrato un aumento efficace dei livelli di NAD + combinato con migliori risultati fisiologici dopo 2 settimane di trattamento in studi preclinici. I ricercatori tratteranno quindi i pazienti per 2 settimane totali con un risultato primario dello studio di insufficienza respiratoria ipossica come definito dalla necessità di ossigenoterapia., I pazienti saranno valutati in ambulatorio al giorno 7 e dopo il termine del trattamento al giorno 14. Il follow – up nell’ambulatorio avverrà tre mesi dopo l’iscrizione. Se un paziente viene ricoverato in ospedale durante il periodo di trattamento, il trattamento continua per le due settimane complete. Per valutare i risultati, la metabolomica non mirata e il NAD -me saranno misurati in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) al momento dell’arruolamento, al giorno 7 e immediatamente dopo lo studio, nonché al follow-up tre mesi dopo., I cambiamenti nel paesaggio epigenetico sono un forte biomarcatore dell’età ed è influenzato da NAD+ e la valutazione epigenetica verrà eseguita nei PBMCs. L’analisi dei dati di machine learning di prossima generazione verrà applicata per identificare i predittori dell’esito clinico.
