Diclofenac
il Diclofenac (Voltaren, Cataflam), una benzene acido acetico-derivati, è uno dei più ampiamente prescritti Fans in tutto il mondo, essendo stato introdotto negli Stati Uniti nel tardo 1980. Ci sono due formulazioni orali, in ritardo, rilasciato enterico diclofenac sodium tablet e rilascio immediato di potassio formulazione, che saranno considerati insieme, per le finalità di lesioni epatiche., Solo un caso di danno epatico da uso percutaneo di una formulazione in gel di diclofenac è stato riportato, che essendo in una donna di 52 anni con cirrosi biliare primaria che è stato trovato per avere elevazione del suo AST/ALT >10×ULN su test di routine, che ha risolto 1 mese dopo l’inizio dell’applicazione topica .,
Diclofenac orale era stato implicato nella causa di più di 250 casi di danno epatocellulare in rapporti pubblicati entro la metà degli anni 1990, con un tasso di mortalità dei casi di circa il 10%, e sono comparsi diversi casi di ALF che portano alla morte o al trapianto di fegato . Valori anormali di aminotransferasi si sviluppano nel 15-20% dei pazienti che assumono il farmaco, la maggior parte dei quali non progredisce in ALF ., Le prime stime per la lesione epatica palese di diclofenac sono state collocate a circa uno o due casi per milione di prescrizioni per la formulazione a rilascio ritardato, sebbene i dati della FDA suggerissero un’incidenza che potrebbe essere stata da due a tre volte superiore . Infatti, diclofenac ha maggiori probabilità di produrre lesioni epatiche rispetto alla maggior parte degli altri FANS, superati solo da sulindac , sebbene non tutte le coorti abbiano dimostrato un aumento del rischio . Nel più grande studio randomizzato prospettico, in doppio cieco fino ad oggi, Laine et al., ha studiato 17.289 pazienti provenienti da 1.380 centri in 46 diversi paesi che sono stati arruolati nel programma multinazionale Etoricoxib e Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al braccio diclofenac per una durata media di 18 mesi . Escludendo i pazienti con eccessiva esposizione all’alcol, che hanno definito come >14 bevande/settimana, e quelli con anomalie LAE al basale, gli autori hanno riscontrato che il 3,1% dei pazienti aveva aumenti di ALT e/o AST >3×ULN e lo 0,5% aveva elevazione >10×ULN., Di questi 83 pazienti (0,5%) con aminotransferasi >10×ULN, 20 (24%) avevano contemporaneamente elevati livelli di ALP >2×ULN. Una percentuale di pazienti (2,5%; (n=435) ha interrotto l’uso di diclofenac a causa di eventi correlati al fegato, di cui 202 (1,2%) avevano aminotransferasi >3×ULN. Nessun paziente in quel database è progredito verso ALF o ha richiesto il trapianto di fegato.
La lesione del Diclofenac è prevalentemente epatocellulare, simile all’epatite virale acuta., Nella serie di banche e colleghi , il 79% delle persone colpite erano donne, la maggior parte delle quali erano di età pari o superiore a 60 anni e due terzi dei quali avevano osteoartrite sottostante. La maggior parte dei casi (67%) è stata inizialmente rilevata sulla base di sintomi epatici, con il resto identificato da LAE anormali. Periodi di latenza di 1 mese sono stati osservati nel 24% dei casi, con tassi cumulativi di lesioni pari al 63% entro 3 mesi e all ‘ 85% entro 6 mesi. Prima dell’inizio della lesione epatica, il 12% degli individui aveva assunto diclofenac per 6-12 mesi e solo il 3% per più di 12 mesi., La lesione epatocellulare è stata evidente in 97 dei 180 pazienti studiati (54%), di cui il 60% era itterico. La lesione mista è stata osservata nel 12%, la lesione indeterminata nel 26% e la colestasi intraepatica nell ‘ 8%. Quando l’elevazione sierica dell’ALP era>3×ULN, la lesione era invariabilmente mista o colestatica. Tuttavia, i rapporti pubblicati di epatite colestatica acuta con diclofenac sono meno comuni al di fuori di questa serie . La maggior parte dei pazienti presenta ittero, affaticamento, anoressia, nausea e vomito; febbre, eruzione cutanea ed eosinofilia sono raramente osservati ., I livelli di aminotransferasi sono nell’intervallo 10-100×ULN e l’ittero può essere prominente. Sulla base del materiale bioptico o autoptico disponibile per la revisione in 21 casi della serie FDA, la lesione principale era la necrosi epatica acuta (prevalentemente zona 3), la cui gravità spesso corrispondeva ai marcati aumenti dei livelli di aminotransferasi. Questo schema di lesioni ha prevalso anche in altri registri . Ulteriori risultati istologici hanno incluso granulomi in 1 dei 21 pazienti e alterazioni dell’epatite cronica in 6 individui .,
Circa il 50% dei 180 casi segnalati alla FDA e analizzati da banche e colleghi erano anicterici, con valori di aminotransferasi solo modestamente elevati rilevati con test biochimici di routine, la maggior parte dei quali si è verificata in individui asintomatici . Le femmine, i pazienti obesi e i pazienti con osteoartrite sembrano avere un rischio significativamente più elevato di danno epatico rispetto ai maschi o ai pazienti con AR . L’epatite cronica attiva autoimmune è stata sospettata in diversi pazienti riportati e riassunti da Scully et al., e da Sallie, basato sulla presenza di anticorpi muscolari antinucleari o anti-lisci. I risultati istologici in questi casi variavano dall’infiammazione periportale con fibrosi lieve all’epatite panlobulare .
L’insorgenza ritardata della lesione dopo l’assunzione di diclofenac (fino a 12 mesi) e una risposta tardiva alla richallenge (fino a 5 settimane dopo la reamministrazione) suggeriscono l’idiosincrasia metabolica come meccanismo probabile , probabilmente a causa di danni cumulativi ai mitocondri . Mentre 6 dei 21 pazienti della serie raccolti riportati da Scully et al., aveva caratteristiche di una reazione di ipersensibilità, tra cui eosinofilia periferica ed eruzione cutanea, gli altri 15 pazienti avevano lesioni in linea con un’anomalia metabolica . Nessuno dei pazienti della serie FDA più grande aveva caratteristiche di ipersensibilità . Diversi ricercatori hanno identificato metaboliti reattivi di diclofenac che sono concentrati nella bile canaliculi, causano una diminuzione ATP cellulare, e sono presumibilmente responsabili di tossicità epatica sperimentale, così come quello visto negli esseri umani .,
Il recupero è solitamente rapido dopo il ritiro del diclofenac, sebbene, come con altre lesioni epatocellulari indotte da farmaci, la necrosi massiva con FHF e morte sia una complicanza temuta; ciò si è verificato in circa l ‘ 8% dei casi itterici nella serie FDA e in quattro dei 127 pazienti del registro svedese Adverse Drug Reactions Advisory Committee . Laine et al. riportato un tasso di ospedalizzazione di 16 per 100.000 pazienti-anni di esposizione al diclofenac . Un paziente per ogni 132 con elevata AST/ALT 3×ULN è stato ricoverato in ospedale per epatotossicità correlata al diclofenac., Quattro pazienti arruolati nello studio MEDAL sono stati ospedalizzati con livelli di AST, ALT, ALP o bilirubina >2×ULN, di cui un paziente è stato valutato come “probabile”, due come “possibile” e uno come “improbabile” sul sistema di punteggio RUCAM per la valutazione della causalità . Tutti i pazienti hanno avuto una diminuzione dei livelli di aminotransferasi del 50% entro un periodo di 24 settimane dopo la cessazione del farmaco e nessun paziente è progredito a FHF o trapianto di fegato richiesto ., Un rapporto dal Giappone cita gli effetti benefici di un’infusione endovenosa di prostaglandina E in combinazione con prednisolone endovenoso che ha contribuito al recupero di un uomo di 56 anni che ha sviluppato un’epatite fulminante da diclofenac . Alcuni pazienti hanno ricevuto corticosteroidi con una buona risposta per presunta epatite autoimmune associata al diclofenac (AIH) , sebbene il suo valore non sia chiaro in altre impostazioni.
