Introduzione
La caffeina è il farmaco psicostimolante più consumato al mondo. Negli Stati Uniti, oltre l ‘ 87% della popolazione consuma una certa quantità di caffeina ogni giorno.1 L’assunzione di caffeina negli adulti sani non è raccomandata per superare i 400-450 mg / die. Negli Stati Uniti, tuttavia, quasi il 30% della popolazione consuma oltre 500 mg/die, e questa tendenza è più frequente tra le persone di età compresa tra 35 e 64 anni.,2 Il consumo eccessivo di caffeina provoca cambiamenti biologici e fisiologici acuti ea lungo termine derivanti da deficit cognitivi, depressione, affaticamento, insonnia, problemi cardiovascolari e mal di testa, tra gli altri.3
A dosi elevate, la caffeina ha un effetto antinocettivo e agisce come adiuvante ad altri analgesici. A lungo termine, tuttavia, il consumo eccessivo di caffeina può aumentare il rischio di cefalea da uso eccessivo di farmaci e portare alla cronificazione di alcuni mal di testa primari. La caffeina può anche causare dipendenza fisica che può manifestarsi come sindrome da astinenza.,4 L’International Headache Society non elenca la caffeina tra le sostanze che potenzialmente causano mal di testa da uso eccessivo di analgesici, ma piuttosto come sostanza che può causare mal di testa quando il consumo regolare di oltre 200 mg/die per più di 2 settimane viene interrotto bruscamente.5 Lo scopo del nostro articolo di recensione è quello di ottenere una migliore comprensione degli effetti fisiologici della caffeina e della sua associazione con il mal di testa, sia come fattore scatenante per il mal di testa da uso eccessivo di farmaci o come sostanza che esacerba il mal di testa primario.,
Caffeina: meccanismo d’azione e sua associazione con la fisiopatologia della cefalea
La caffeina, un composto chimico presente nel caffè, fu isolata nel 1819 dal chimico tedesco Friedrich Ferdinand Runge; questo ricercatore coniò il termine ‘Kaffein’, che divenne ‘caffeina’ in inglese.6 Caffeina, noto anche come trimethylxanthine, è un alcaloide naturale in alcune piante. Viene sintetizzato a partire dall’adenosina e metabolizzato dal citocromo P450 (CYP1A2) in diversi metaboliti attivi: paraxantina (84%), teobromina (12%) e teofillina (4%).,6 La caffeina ha una biodisponibilità orale di quasi il 100% e un’emivita che va da 4 a 9 ore, a seconda di diversi fattori: è più breve nei fumatori e più a lungo nelle donne in gravidanza o che assumono contraccettivi orali.6
Le molecole di caffeina, che sono strutturalmente simili all’adenosina, si legano ai recettori dell’adenosina nella superficie cellulare senza attivarle, agendo così come inibitori competitivi.6 Adenosina è un nucleotide purinico rilasciato dall’adenosina trifosfato (ATP) dagli astrociti., Agisce a livello neuronale grazie all’azione dei recettori P1; questi recettori sono noti anche come recettori dell’adenosina e sono accoppiati alla proteina G.7 Quattro sottotipi di recettori dell’adenosina sono stati descritti fino ad oggi: A1, A2A, A2B e A3. I recettori A1 sono il sottotipo dei recettori dell’adenosina con la più ampia distribuzione in tutto il cervello e il midollo spinale e hanno anche la maggiore affinità per la caffeina (Fig. 1).7 In termini generali, l’adenosina inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori che portano a una diminuzione dell’eccitabilità corticale., La caffeina induce uno stato di ipereccitabilità corticale a causa del suo effetto inibitorio sui recettori dell’adenosina; questo processo aumenta la vigilanza e migliora la funzione cognitiva.7
L’adenosina trifosfato (ATP) viene rilasciato nella fessura sinaptica dalle vescicole presinaptiche. L’ATP può interagire direttamente con tali recettori postsinaptici come P2Y e P2X, che sono accoppiati alla proteina G. L’ATP può essere trasformato in adenosina per mezzo di enzimi come l’ectodifosfoidrolasi e la 5′-nucleotidasi., L’adenosina interagisce con i recettori pre e postsinaptici accoppiati alla proteina G, regolando l’adenilil ciclasi e la via ciclica dell’AMP.
Adattato da Nestler et al.7
In questo contesto, l’ipotesi che la caffeina abbia un effetto analgesico e possa essere utile nella gestione acuta della cefalea può sembrare paradossale. Tuttavia, l’azione analgesica della caffeina si basa sul suo potente effetto vasocostrittore, che contrasta l’effetto vasodilatatore delle purine.,8 Questa è la base per l’ipotesi “purinergica” per l’emicrania, una teoria proposta nel 1989 che suggerisce che le purine scatenino attacchi di emicrania a causa del loro potente effetto vasodilatatore.9 Alcuni studi hanno sostenuto l’ipotesi purinergica come epifenomeno piuttosto che il fattore scatenante l’emicrania. Guieu et al.10 osservato elevati livelli plasmatici di adenosina durante gli attacchi di emicrania mentre Brown et al.11 ha mostrato che la somministrazione di adenosina esogena ha precipitato l’emicrania., Sulla base di quanto sopra, sembra ragionevole che la caffeina avrebbe un effetto analgesico ed essere utile per la gestione acuta del mal di testa. Oltre al suo potente effetto vasocostrittore, la caffeina può agire come analgesico data la sua capacità di inibire la sintesi di leucotrieni e prostaglandine, che sono chiaramente coinvolti nella fisiopatologia dell’emicrania.,12
Alcuni studi su modelli animali hanno dimostrato che la prostaglandina E2, quando agisce attraverso i recettori EP4, promuove la vasodilatazione delle arterie meningee cerebrali medie e medie, le principali arterie coinvolte nella fisiopatologia vascolare dell’emicrania.13 Inoltre, altri studi hanno dimostrato che la prostaglandina E2 promuove il rilascio del peptide correlato al gene della calcitonina, un neuropeptide multifunzionale che regola il tono vascolare periferico e la trasmissione sensoriale ed è stato direttamente associato alla fisiopatologia dell’emicrania.,14 Pertanto, l’effetto della caffeina sulla sintesi delle prostaglandine induce uno stato antinocicettivo.
L’effetto analgesico della caffeina è favorito anche dalla sua azione di coadiuvante ad altri anestetici; la caffeina favorisce l’assorbimento gastrico grazie all’aumentata produzione di AMP ciclico.15 Alcuni studi hanno dimostrato che l’aggiunta di caffeina ad un analgesico riduce la dose necessaria per ottenere lo stesso effetto del 40%.,16
La caffeina è quindi un analgesico il cui meccanismo si basa sul suo potente effetto vasocostrittore e sulla capacità di inibire la sintesi delle prostaglandine e di promuovere l’assorbimento di altri analgesici. Nonostante questi notevoli effetti, il consumo a lungo termine di caffeina nei pazienti con emicrania innesca una cascata di cambiamenti fisiologici che possono fornire 3 diverse situazioni cliniche: esacerbazione di cefalea primaria, cefalea da astinenza da caffeina e cefalea da uso eccessivo di analgesici.,
Caffeina nei pazienti con mal di testa: un aggravante del mal di testa primario o un innesco del mal di testa da uso eccessivo di analgesici?
La questione se la caffeina esacerba il mal di testa primario o innesca il mal di testa da uso eccessivo di analgesici è difficile da rispondere in base alle prove disponibili. A livello fisiopatologico, l’uso eccessivo di caffeina a lungo termine (>450 mg/die) provoca una serie di cambiamenti metabolici che possono esacerbare il mal di testa primario e persino innescare mal di testa da uso eccessivo di analgesici. Gli effetti a lungo termine dell’uso eccessivo della caffeina derivano da un’eccessiva regolazione e dall’ipersensibilità dei recettori dell’adenosina.,17 Questo processo può spiegare la marcata dipendenza fisica derivante dall’uso eccessivo di caffeina a lungo termine. Serve anche come base per comprendere la sindrome da astinenza: quando il consumo di caffeina viene interrotto bruscamente, i recettori dell’adenosina diventano disponibili, portando a vasodilatazione e significativi aumenti del flusso sanguigno cerebrale.17 Questi cambiamenti fisiologici sono responsabili della cefalea da astinenza da caffeina; questa entità è inclusa nel gruppo 8 della classificazione internazionale dei disturbi da cefalea (Tabella 1).,5 L’evidenza patofisiologica suggerisce che la caffeina esacerba il mal di testa primario e innesca il mal di testa da uso eccessivo di analgesici.
Criteri diagnostici per il mal di testa da astinenza da caffeina.
Descrizione
Cefalea che si sviluppa entro 24 ore dalla cessazione del consumo regolare di caffeina superiore a 200 mg / die per più di 2 settimane. Si risolve spontaneamente entro 7 giorni in assenza di ulteriore consumo.,
Criteri diagnostici
A. Cefalea che soddisfa il criterio C
B. Cefalea a seguito di interruzione del consumo regolare di caffeina superiore a 200 mg / die per più di 2 settimane
C. Evidenza di causalità dimostrata da entrambi i seguenti:
1. Cefalea che si sviluppa entro 24 ore dall’ultima assunzione di caffeina
2. Uno o entrambi i seguenti:
a) Il mal di testa è alleviato entro 1 ora dall’assunzione di caffeina 100mg
b) Il mal di testa si è risolto entro 7 giorni dopo il ritiro completo della caffeina
D., Non meglio rappresentato da un’altra diagnosi ICHD-3
Adattato dalla classificazione internazionale dei disturbi del mal di testa (IHS).5
Cefalea da caffeina e da uso eccessivo di analgesici
La cefalea da uso eccessivo di analgesici è una causa di cefalea cronica che si presenta in pazienti geneticamente sensibili. Questo tipo di mal di testa è favorito dalle proprietà farmacologiche di alcuni farmaci e altera i meccanismi centrali e periferici della modulazione del dolore.,18 È caratterizzato da 2 principali meccanismi fisiopatologici: ipereccitabilità corticale e aumento della sensibilizzazione periferica e centrale.18 Entrambi i fenomeni sono effetti cronici del consumo eccessivo di caffeina: l’ipereccitabilità corticale è indotta da un aumento del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (principalmente glutammato),19 mentre uno stato pro-nocicettivo è promosso dall’attivazione cronica dei recettori A2A a livello periferico., Questi recettori promuovono l’effetto del peptide correlato al gene della calcitonina, un potente neuropeptide pro-nocicettivo che svolge un ruolo importante nella cronificazione di alcuni tipi di cefalea primaria.20 In considerazione della chiara correlazione fisiopatologica tra mal di testa da uso eccessivo di analgesici e prolungato consumo eccessivo di caffeina, ipotizziamo che la caffeina sia un analgesico in grado di indurre cambiamenti strutturali e funzionali che si manifestano come mal di testa da uso eccessivo di analgesici.,
Caffeina e cefalea primaria
Vi sono prove fisiopatologiche che l’ipereccitabilità corticale e lo stato pro-nocicettivo indotto dal consumo eccessivo di caffeina a lungo termine esacerbano entrambi la cefalea primaria. Numerose osservazioni cliniche e studi analitici supportano questa conclusione. Ad esempio, uno studio ha rilevato che gli attacchi di emicrania sono più frequenti il sabato e la domenica mattina rispetto a qualsiasi altro giorno della settimana.21 Questi risultati sono stati attribuiti in parte agli effetti della sospensione improvvisa dell’assunzione di caffeina durante il fine settimana., Al contrario, altri studi hanno riscontrato che il mal di testa da astinenza da caffeina è raro, con una prevalenza dello 0,4% nella popolazione norvegese.22 Ciò solleva la questione se la maggiore frequenza di attacchi di emicrania durante il fine settimana sia dovuta al consumo prolungato di caffeina o piuttosto all’interruzione di tale modello di consumo. L’evidenza mostra chiaramente che il consumo di caffeina a lungo termine è un fattore di rischio per la trasformazione dell’emicrania. Bigal et al.23 ha trovato una correlazione positiva tra il consumo giornaliero di caffeina e l’emicrania cronica, con un OR di 2,9 (95% CI, 1,5-5,3; P=.0008)., Curiosamente, questo studio ha anche dimostrato che il consumo giornaliero di caffeina era correlato positivamente con mal di testa da uso eccessivo di analgesici, con una O di 2.2 (95% CI, 1.2-3.9; P=.009). In uno studio di Scher et al.24, i pazienti con cefalea cronica quotidiana, in particolare le donne di età inferiore ai 40 anni, avevano maggiori probabilità di essere stati consumatori di caffeina elevata prima dell’insorgenza dell’emicrania (O, 1.50). Questi autori non hanno trovato alcuna correlazione significativa tra l’attuale consumo di caffeina e la presenza di cefalea cronica quotidiana. Il modello clinico osservato nello studio di Scher et al., è coerente con l’ipotesi che il consumo di caffeina costituisca un fattore di rischio per la cefalea cronica quotidiana, data l’associazione statisticamente significativa e documentata tra il consumo di caffeina e le successive cefalee. Il mal di testa da astinenza da caffeina non ha probabilmente avuto un impatto sui risultati di questo studio poiché è un processo che si risolve in pochi giorni o settimane dopo l’interruzione della caffeina.24 In uno studio sulla popolazione giapponese, il consumo giornaliero di caffeina è stato anche positivamente correlato alla presenza di emicrania (OR, 2.4).,25 Tutti i dati di cui sopra supportano l’ipotesi che il consumo di caffeina sia un fattore di rischio per la cefalea cronica quotidiana. Rimangono domande sul fatto che questo fenomeno sia dovuto ad una esacerbazione del mal di testa primario o alla progressione del mal di testa da uso eccessivo di analgesici.
Conclusioni
Il consumo eccessivo di caffeina a lungo termine induce cambiamenti fisiopatologici nel sistema nervoso periferico e centrale che aumentano l’ipereccitabilità corticale e promuovono il rilascio di neuropeptidi pro-nocicettivi, portando a cefalea da uso eccessivo di analgesici e aumentando la frequenza degli attacchi primari di cefalea., Da un punto di vista epidemiologico, le prove attuali non sono sufficienti a concludere che la caffeina induca mal di testa da uso eccessivo di analgesici. Ci sono prove, tuttavia, che il consumo di caffeina a lungo termine aumenta il rischio di trasformazione per alcuni tipi di cefalea primaria. Ulteriori studi possono aiutare a determinare se la caffeina dovrebbe essere elencata tra le sostanze che potenzialmente innescano mal di testa da uso eccessivo di analgesici.
Finanziamento
