Il caso
Un uomo caucasico di 66 anni con una storia di ipertensione, iperlipidemia e artrite reumatoide è stato diagnosticato un cancro alla prostata. La biopsia ecoguidata transrettale ha rivelato la malattia di Gleason 3+4 = 7 in 1 dei 12 core e la malattia di Gleason 3 + 3 = 6 in 2 dei 12 core. Il suo livello di antigene prostatico specifico (PSA) alla biopsia era di 3,5 ng/mL., Il cancro alla prostata del paziente era asintomatico: aveva sintomi minimi del tratto urinario inferiore, era continentale e aveva erezioni sufficienti per la penetrazione senza assistenza medica o meccanica. Ha subito prostatectomia retropubica radicale aperta 6 mesi dopo la diagnosi. Il suo decorso postoperatorio era insignificante ed è stato dimesso il giorno post-operatorio 1. Il suo campione di prostata pesava 44 g e consisteva in 9% tumore adenocarcinoma. La patologia chirurgica finale ha rivelato la malattia di Gleason 4+3=7 con malattia terziaria di Gleason pattern 5., C’erano margini positivi (3 mm alla periferia destra e 1 mm all’apice) e invasione perineurale ma nessuna estensione extracapsulare, invasione delle vescicole seminali o invasione dei linfonodi. Lo stadio patologico finale era pT2c.
Dopo l’intervento, il livello di PSA del paziente non era rilevabile (< 0,1 ng / mL) per i primi 19 mesi (Figura). Il suo livello di PSA era salito sopra 0,1 ng / mL di 19 mesi dopo l’intervento; è rimasto tra 0,1 e 0,2 ng/mL fino a 31 mesi dopo l’intervento, momento in cui ha raggiunto 0,2 ng/mL. Il suo livello di PSA era salito a 0,22 ng / mL di 37 mesi e a 0.,33 ng / mL entro 43 mesi; è poi sceso a 0,25 ng / mL a 49 mesi di postprostatectomia. Dopo che il suo livello di PSA è diventato rilevabile, il tempo di raddoppio del PSA è stato di 24,3 mesi, con una velocità di 0,1 ng/mL/anno. Lo stato funzionale del paziente era eccellente. Non ha richiesto alcun pad da 7 mesi post-intervento chirurgico; e aveva un punteggio sintomo American Urological Association (AUA) di 6 e un punteggio fastidio di 0. Alla fine ha sviluppato un eccellente controllo urinario., Entro 13 mesi postoperatorio, ha riferito che con un inibitore della fosfodiesterasi è stato in grado di sostenere erezioni soddisfacenti per l’attività sessuale (Indice internazionale del punteggio della funzione erettile = 18), e le sue erezioni hanno continuato lentamente a migliorare. La capacità di riprendere l’attività sessuale era profondamente gratificante per lui.
Il paziente capisce che il suo livello di PSA soddisfa i criteri per la recidiva biochimica, che è la giustificazione per procedere con un ulteriore trattamento del suo cancro alla prostata., Tuttavia, si sente molto fortunato ad aver avuto un eccellente ritorno del funzionamento urinario ed erettile, e all’età di 70 anni, è ancora relativamente sano. Pertanto, è restio a sottoporsi a trattamenti che potrebbero avere un impatto negativo sulla sua qualità di vita. È molto cauto dei potenziali effetti collaterali e delle complicanze della radioterapia e della terapia di privazione degli androgeni e resiste alla loro implementazione. Ha già discusso tali preoccupazioni con il team di assistenza, ma rimane paralizzato dalla prospettiva di potenziali effetti avversi e sta avendo difficoltà a prendere una decisione in merito al suo trattamento., Molto nervoso, torna alla clinica per una visita di follow-up di routine.
Quale sarebbe il miglior passo successivo nella gestione di questo paziente?
A. Procedere con la radioterapia, poiché il suo aumento del livello di PSA lo pone a rischio di recidiva clinica.
B. Continuare con la sorveglianza periodica del PSA.
C. Ordina un test di biomarcatore genetico per determinare l’aggressività del cancro.
D. Fornire rassicurazione che questo è probabilmente un aumento del PSA dovuto al tessuto prostatico benigno in situ.,
Discussione
La gestione di questo paziente, che ha un livello di PSA in aumento dopo prostatectomia radicale, dovrebbe idealmente bilanciare il desiderio di controllo del cancro con l’obiettivo del paziente di preservare la potenza e la continenza. L’aspettativa di vita del paziente rimane sconosciuta, aumentando l’incertezza sulle implicazioni delle varie opzioni di gestione. Pertanto, è importante che qualsiasi decisione di gestione attenui l’ansia del paziente e lo aiuti a risolvere la sua indecisione., È la negoziazione di questi molti fattori indefiniti, sia medici che personali, che rende particolarmente delicata la determinazione del prossimo passo nella gestione.
Un aumento del livello di PSA dopo l’intervento chirurgico potrebbe riflettere una recidiva biochimica (definita come livello di PSA ≥ 0,2 ng / mL, con conferma alla ripetizione del test del PSA) o potrebbe rappresentare un innalzamento benigno dal tessuto prostatico residuo non maligno., I pazienti con malattia del modello 5 di Gleason terziario hanno entrambe maggiori probabilità di avere una recidiva biochimica e di sperimentare una recidiva biochimica prima rispetto ai pazienti senza malattia del modello 5 di Gleason terziario. I margini positivi sono anche una caratteristica patologica avversa e la recidiva biochimica entro 3 anni dalla prostatectomia aumenta la probabilità di mortalità specifica per cancro alla prostata. Sia l’AUA che la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) practice guidelines raccomandano la radiazione di salvataggio con o senza terapia di privazione degli androgeni quando viene rilevata una recidiva biochimica., Alla luce di queste raccomandazioni, sarebbe avventato rassicurare direttamente il paziente che la sua elevazione del PSA è benigna a questo punto (Risposta D), nonostante tale possibilità e il suo tempo di raddoppio del PSA più lento.
Tuttavia, il tempo di raddoppio del PSA di questo paziente di ≥ 15 mesi suggerisce che sarebbe a minor rischio di mortalità specifica per cancro alla prostata., Con una recidiva biochimica entro 3 anni dalla prostatectomia, un tempo di raddoppio del PSA di ≥ 15 mesi e un risultato patologico del punteggio di Gleason ≤ 8, il nomogramma di Freedland et al indica che ha una sopravvivenza specifica del cancro stimata del 99% a 5 anni, del 93% a 10 anni e dell ‘ 81% a 15 anni., Dato che la maggior parte degli uomini con patologia risultati simili a questo paziente sono previsti per sopravvivere anche non trattati con recidiva biochimica, e che l’aspettativa di vita di un Americano medio 70-anno-vecchio uomo è di circa 15 anni, di procedere con una terapia di salvataggio può essere overtreatment e possono mettere la qualità di vita del paziente a rischi inutili, che sarebbe particolarmente grave, data la sua elevata ansia per quanto riguarda la conservazione del suo recupero funzionale., In effetti, l’incontinenza urinaria postoperatoria e la disfunzione erettile sono state associate al rimpianto decisionale dopo la prostatectomia, e tale disagio psicologico potrebbe essere amplificato se un paziente dovesse recuperare felicemente queste funzioni in misura elevata solo per perderle di nuovo dopo un trattamento di salvataggio potenzialmente non necessario.
Inoltre, è possibile che l’aumento del PSA del paziente sia causato da tessuto prostatico residuo benigno, rendendo inutile il trattamento di salvataggio. Le ghiandole benigne sono associate ad un alto punteggio di Gleason e ad un grande volume della prostata., Si verificano più comunemente all’apice prostatico e la letteratura suggerisce che una dissezione apicale precisa per migliorare il recupero della continenza può lasciare i pazienti ad aumentato rischio di tale tessuto apicale benigno residuo. Non è stato dimostrato che il tessuto residuo benigno abbia un impatto sulla progressione o sugli esiti della malattia, nonostante l’aumento dei livelli di PSA. La possibilità di tessuto residuo benigno nel contesto del recupero funzionale del paziente, anche se non confermata, frenerebbe la decisione di procedere immediatamente con il trattamento di salvataggio (Risposta A).,
In definitiva, la patologia, i rischi e le preferenze di stile di vita di questo paziente indicano che non è perfettamente conforme alle raccomandazioni di gestione di routine o alle cure basate sul nomogramma. È necessario un approccio più individualizzato per educarlo ulteriormente e proporre una linea d’azione che affronti il cancro attenuando la sua apprensione emotiva e indecisione.
La genetica molecolare commerciale può fornire informazioni su misura per la malattia del paziente che potrebbe dirigere il suo corso d’azione., Test come Decifrare, Prolaris, Oncotipo Dx, e altri esaminano mutazioni o livelli di espressione di alcuni geni al fine di distinguere il cancro dal tessuto benigno e per indagare l’aggressività del cancro.Sebbene non sostituisca i test PSA, il punteggio Gleason e le misurazioni più tradizionali, tali test possono essere utili come strumenti supplementari quando le misurazioni convenzionali hanno implicazioni contrastanti. Possono anche fornire informazioni preziose quando c’è indecisione o quando le preferenze del paziente e le raccomandazioni del medico non sono completamente allineate.,
Il campo dei biomarcatori molecolari commerciali per il cancro alla prostata si è notevolmente ampliato negli ultimi 5 anni, con diversi marcatori misurati utilizzando campioni di sangue, urina, nuclei bioptici e campioni di prostatectomia. A causa della loro novità, tali biomarcatori non sono stati formalmente inclusi in alcun algoritmo di gestione e non ci sono stati studi controllati randomizzati o confronti diretti tra i nuovi biomarcatori. Né le linee guida NCCN né AUA per il cancro alla prostata li incorporano in percorsi standard di cura del paziente., Tuttavia, gli autori delle 2016 NCCN prostate cancer guidelines utilizzano biomarcatori molecolari caso per caso ed esprimono eccitazione per il loro potenziale.
Date le circostanze di questo paziente, la sua gestione potrebbe beneficiare di un test come il test di genetica Decifrare eseguito sul suo campione di prostatectomia (Risposta C)., L’opinione degli esperti stabilisce che il test di decifrazione (GenomeDX Biosciences, San Diego, CA e Vancouver, BC, Canada) può essere utilizzato su campioni di prostatectomia per determinare se i pazienti devono ricevere radiazioni postoperatorie, sebbene recenti studi di convalida dimostrino che il test può essere utilizzato anche con nuclei di biopsia. Il test Decipher utilizza un test di RNA microarray per studiare i livelli di espressione di 1.,4 milioni di regioni genetiche e quindi crea un “punteggio di classificatore genomico” che predice la probabilità di malattia metastatica a 5 anni; versioni più recenti includono anche il rischio di mortalità specifica per cancro alla prostata a 10 anni.
La probabilità metastatica postprostatectomia a 5 anni varia dallo 0% al 100%. Un rischio di metastasi inferiore al 4% è considerato a basso rischio, un rischio di metastasi dal 4% al 9% è considerato a rischio medio e un rischio di metastasi superiore al 9% è considerato ad alto rischio., Poiché i risultati di Decifrare si basano su un campione di patologia individuale rispetto all’analisi della popolazione e sono facilmente accessibili ai pazienti, il test fornisce informazioni migliori e maggiore sollievo dall’ansia rispetto al follow-up PSA continuato (Risposta B). Un risultato che indica un basso rischio di metastasi o mortalità specifica per cancro alla prostata potrebbe consentire ai pazienti di sentirsi più a proprio agio con la rinuncia al trattamento adiuvante o di salvataggio o con un trattamento ritardante (i risultati a basso rischio possono includere una soglia di PSA più alta per il trattamento da raccomandare)., Anche se il trattamento è solo ritardato, questo crea ulteriore tempo per la continenza urinaria e la funzione erettile per migliorare e per i pazienti di godere di un recupero funzionale. D’altra parte, sentire che ha un alto rischio di metastasi o mortalità specifica per cancro alla prostata fornisce al paziente la consapevolezza che un trattamento aggiuntivo è effettivamente necessario; questo può potenzialmente rendere più facile l’accettazione, poiché eventuali perdite funzionali saranno viste come necessità di sopravvivenza.,
Nel 2014, il test Decipher è stato approvato per la copertura Medicare per i pazienti postprostatectomia con malattia intermedia e ad alto rischio, patologia chirurgica avversa o aumento dei livelli di PSA dopo il nadir iniziale. Dato che questo paziente ha Gleason 4 + 3=7 malattia, terziario Gleason modello 5 malattia, margini positivi, e un livello di PSA postprostatectomia ≥ 0,2 ng/mL (ed è più di 65 anni di età), egli soddisfa i criteri di ammissibilità per il suo test Decifrare per essere coperto da Medicare senza costi out-of-pocket.,
Risultato di questo caso
Il paziente è stato consigliato sulla recidiva clinica biochimica e potenziale, è stato consigliato sia sulla radioterapia che sulla terapia di privazione degli androgeni e sui loro potenziali effetti collaterali, ed è stato consigliato ampiamente sul test di decifrazione – il suo meccanismo, i suoi risultati e come tali risultati avrebbero informato la pianificazione della gestione., Attraverso il processo decisionale congiunto, è stato concordato che avrebbe proceduto con la radioterapia se il suo rischio di malattia metastatica a 5 anni fosse risultato medio o alto; avrebbe continuato con il follow-up di routine del PSA se il suo rischio di malattia metastatica a 5 anni fosse risultato basso. In questo modo, il test di decifrazione è stato un perno che ha permesso al paziente di decidere su un piano di gestione prudente che era anche compatibile con il suo desiderio di continua continenza e potenza.
Il punteggio di decifrazione del paziente lo ha classificato come “basso rischio”, con un rischio metastatico a 5 anni dello 0,9% e un “rischio di decifrazione” di 0.,2 volte quello del paziente medio con patologia simile. Mentre era molto sollevato e soddisfatto di questi risultati, è stato consigliato che Decifrare i risultati non erano definitivi e che avrebbe potuto ancora bisogno di radiazioni di salvataggio se il suo livello di PSA ha continuato ad aumentare. Questo ha capito, e ha accettato di continuare con il monitoraggio conservativo del suo livello di PSA ogni 6 mesi.
Informativa finanziaria:Il Dr. Moul ha ricevuto un modesto onorario da GenomeDx, Inc per aver parlato di marcatori molecolari e Decifrare. Il sig., Qi non ha alcun interesse finanziario significativo o altro rapporto con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
E. David Crawford, MD, serve come editor di serie per dilemmi clinici. Crawford è professore di Chirurgia, Urologia e Radioterapia oncologica e capo della sezione di Oncologia urologica presso la University of Colorado School of Medicine; Presidente del Prostate Conditions Education Council; e membro del Comitato editoriale di ONCOLOGY.,
Se si dispone di un caso che si sente ha particolare valore educativo, illustrando punti importanti nella diagnosi o trattamento, è possibile inviare il concetto di Dr. Crawford a [email protected] per considerazione per una futura puntata di dilemmi clinici.
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