CA 19-9 è un marcatore tumorale che è frequentemente controllati in individui sani quando lo screening per tumori vari, tra cui pancreas cancer5,6,7,8. Oltre alle neoplasie, è noto che CA 19-9 può anche aumentare nelle malattie pancreatobiliari, epatiche e polmonari benigne, tiroidite, diabete mellito e malattie autoimmuni., Pertanto, dovremmo essere cauti nell’interpretare il significato di CA 19-9 elevation5,13.
La ragione per l’elevazione di CA 19-9 nella malattia benigna può essere spiegata da diversi meccanismi. Prima di tutto, l’infiammazione e la proliferazione del tessuto non tumorale, come la pancreatite, la colangite, le bronchiectasie, la fibrosi polmonare idiopatica, la cisti ovarica e l’endometriosi, possono elevare CA 19-9. CA 19-9 aumenta anche a causa di ittero ostruttivo e bronchite come CA 19-9 escrezione è bloccato in queste malattie., L’ultimo meccanismo è quando è presente un malfunzionamento metabolico come nell’epatite, nel diabete mellito e nella glomerulonefrite cronica14.
In questo studio, sono state analizzate le caratteristiche dell’elevazione di CA 19-9 nella malattia benigna. Nella pratica clinica, i medici incontrano spesso pazienti con CA 19-9 leggermente elevato. Tuttavia, i livelli di CA 19-9 superiori al doppio del range normale (≥80 U / mL) sono relativamente rari. In questi casi, deve essere eseguita un’attenta valutazione per escludere neoplasie maligne., La maggior parte degli studi precedenti includeva pazienti con CA 19-9 > 37 U/mL, tuttavia per essere più specifici, abbiamo limitato la popolazione dello studio a pazienti con CA 19-9 ≥ 80 U/mL. Le malattie pancreatobiliari benigne sono una causa ben nota di aumento di CA 19-911, 12. Soprattutto nel caso di colangite acuta, CA 19-9 può essere elevato superiore a 1.000 U / mL. Nella maggior parte dei casi, il livello di solito ritorna alla normalità quando l’ostruzione viene drenata correttamente. Per questo motivo, entrambi i pazienti con tumori maligni e malattie pancreatobiliari benigne sono stati esclusi da questo studio.,
Abbiamo esaminato retrospettivamente i risultati degli esami del sangue e gli studi di imaging di 192 pazienti selezionati e abbiamo trovato le cause stimate di aumento di CA 19-9 in 147 (76,6%) pazienti. Abbiamo anche analizzato in che misura ogni malattia causativa ha contribuito a CA 19-9 elevazione. L’associazione tra la malattia causale benigna e l’elevazione di CA 19-9 è stata definita anche secondo un certo principio, ed è improbabile che due situazioni siano coesistenza casuale.,
Nella malattia epatica, studi precedenti hanno riportato che il livello di CA 19-9 aumenta con la progressione della fibrosi epatica e dell’epatite virale15,16. Dal nostro studio, la causa più comune di aumento di CA 19-9 è stata la malattia epatica con 63 casi. Bilirubina, AST e ALT sono aumentati nella maggior parte delle malattie epatiche e la media CA 19-9 è stata elevata a 164,9-442,5 U/mL. L’immunoreattività di CA 19-9 è stata osservata nei dotti biliari e nei dotti biliari interlobulari in pazienti con epatite cronica e cirrosi epatica17., Inoltre, l’immunoreattività di CA 19-9 era elevata nelle aree infiammatorie epatiche come le cellule duttili biliari e gli epatociti nella metaplasia16. Nell ‘ epatite autoimmune, le cellule duttule biliari proliferate sono risultate positive per CA 19-9 e per antigeni nucleari cellulari proliferanti18. Pertanto, CA 19-9 può essere prodotto in queste cellule, portando ad un aumento sierico di CA 19-9.
Ci sono stati 32 casi di malattie polmonari identificati nel nostro studio. Le bronchiectasie e la malattia polmonare interstiziale sono state le cause più comuni di elevazione di CA 19-9; i livelli medi di CA 19-9 erano rispettivamente di 137,7 e 225,0 U/mL., Per la malattia polmonare cronica, lo studio di follow-up del livello di CA 19-9 ha mostrato un pattern di cera e declino, ma non è stato trovato un aumento o una normalizzazione significativi. Secondo Kodama et al., CA 19-9 è elevata nel 38,9% delle malattie polmonari croniche come malattia polmonare interstiziale idiopatica, fibrosi polmonare associata a tessuto connettivo, bronchiolite disseminata e bronchiectasi19. CA 19-9 è sintetizzato e secreto dalle normali cellule epiteliali bronchiali e il siero CA 19-9 è elevato dallo stravaso della glicoproteina del muco ipersecretato dalle cellule epiteliali bronchiolari20, 21., La ragione esatta per l’elevazione di CA 19-9 nella malattia polmonare cronica non è ancora stata verificata,ma si presume sia correlata al processo infiammatorio del tessuto polmonare19, 22. CA 19-9 è stato suggerito come biomarcatore della progressione della malattia per la fibrosi polmonare idiopatica23.
Diversi studi epidemiologici precedenti hanno dimostrato che i pazienti diabetici sono suscettibili al cancro pancreatico24,25,26. È già stato dimostrato che i valori di CA 19-9 e HbA1c sono reciprocamente correlati tra loro e che CA 19-9 aumenta in proporzione ai livelli di zucchero nel sangue27,28., Pertanto, l’aumento di CA 19-9 nei pazienti diabetici deve essere attentamente analizzato29. In particolare, l’aumento di CA 19-9 nei pazienti diabetici può portare a una maggiore paura del cancro al pancreas. In questo studio il diabete mellito non controllato è stato responsabile di un aumento di CA 19-9 in 10 pazienti. Tutti i livelli di HbA1c dei pazienti erano marcatamente elevati. Dopo un’attenta regolazione dei livelli di zucchero nel sangue, sia il livello di HbA1c che CA 19-9 sono diminuiti. Pertanto, per i pazienti diabetici con elevazione di CA 19-9, deve essere eseguito uno studio di imaging per escludere il cancro al pancreas., Se non si osserva alcuna anomalia nell’imaging, si consiglia di controllare prima l’HbA1c perché il diabete mellito incontrollato può essere la causa. Se l’HbA1c è elevato, la glicemia deve essere strettamente controllata con misurazioni di follow-up di CA19-9 e HbA1c insieme. Se CA 19-9 diminuisce dopo un intenso controllo dello zucchero nel sangue, potremmo ipotizzare che l’elevazione di CA 19-9 fosse dovuta all’iperglicemia30,31.
Nella malattia ginecologica, CA 19-9 può aumentare in combinazione con CA 125 nei teratomi cistici32, 33., Per quanto riguarda l’endometriosi, CA 19-9 è elevata in proporzione alla gravità della malattia34. Pertanto, quando una giovane paziente presenta un’elevazione di CA 19-9, se non vi è alcuna malattia maligna, si consiglia di verificare la presenza di malattie ginecologiche come primo passo.
È stato riportato che una cisti gigante della milza è associata ad un aumento sierico di CA 19-935,36,37,38, ma il meccanismo rimane poco chiaro. Le cellule epiteliali interne della cisti della milza erano immunoistochimicamente positive per CA 19-9 in alcuni casi,quindi si può presumere che CA19-9 possa essere secreto da queste cellule37, 38., Quando la cisti della milza si rompe, il siero CA 19-9 può essere temporaneamente altamente elevato36. In un caso di questo studio, il siero CA 19-9 è stato elevato a 218 U/mL il giorno dopo la scleroterapia. Si pensa che la secrezione di CA 19-9 sia temporaneamente aumentata a causa di danni alle cellule epiteliali mediante scleroterapia.
Studi precedenti sull’associazione tra l’elevazione di CA 19-9 e le malattie benigne sono stati condotti principalmente su individui asintomatici che erano stati diagnosticati come sani dopo regolari controlli salutari5,6,7,8,22., Questo studio ha incluso non solo i soggetti di heathy da regolari controlli sanitari, ma anche i pazienti sintomatici il cui livello di CA 19-9 è stato valutato per escludere neoplasie maligne. Dovremmo fare attenzione quando interpretiamo l’elevazione di CA 19-9, anche nei pazienti sintomatici, poiché CA 19-9 può anche essere elevato nella malattia benigna. Se la malattia maligna non è trovata dopo un work-up iniziale, le condizioni benigne possibili dovrebbero essere valutate. La conferma dell’esatta causa benigna dell’elevazione di CA 19-9 ha un valore clinico molto importante in quanto l’ansia e i test di follow-up non necessari possono essere eliminati nei pazienti., In individui asintomatici, CA 19-9 ha poco valore clinico5, 6, 7, 8. Pertanto, per ridurre le indagini inutili o ansia circa CA 19-9 elevazione, è importante punto è quello di condurre il test CA 19-9 solo quando clinicamente indicato, non quando un paziente è asintomatico.
Questo studio indica le malattie benigne che causano più frequentemente l’elevazione di CA 19-9 e la gamma di livelli elevati di CA 19-9 in ciascuna malattia., Sulla base di questo risultato, suggeriamo di eseguire la seguente strategia diagnostica quando si indaga la causa dell’elevazione di CA 19-9 senza evidenza di malattie maligne o pancreatobiliari: (1) radiografia del torace o TC del torace, (2) glucosio nel siero e HbA1c, (3) test di funzionalità epatica, (4) test di funzionalità tiroidea e (5) revisione di una TC addominopelvica per malattie ginecologiche. La diagnosi può essere confermata chiaramente se i cambiamenti in CA 19-9 corrispondono al decorso della sospetta malattia benigna durante un periodo di follow-up di 1-3 mesi., Se CA 19-9 viene normalizzato dopo il trattamento della malattia causale, non è necessario un ulteriore follow-up. CA19-9 continuerà a mantenere un livello elevato costante senza grandi cambiamenti se non è fattibile trattare la malattia causativa come le bronchiectasie. Pertanto, non è necessario un ulteriore follow-up se CA 19-9 non aumenta nei primi due follow-up (Fig. 3).,
Un algoritmo di approccio sistematico all’elevazione di CA 19-9 senza evidenza di malattie maligne o pancraetobiliari. F / U, follow-up; CT, tomografia computerizzata; HbA1c, emoglobina A1C.
Anche dopo aver cercato un motivo appropriato per l’elevazione di CA 19-9, sono rimasti alcuni casi senza alcuna causa possibile. Tong et al. ha riferito che 218 (42.8%) dei 502 soggetti con elevata CA 19-9 in uno schermo di salute non aveva una causa precisa., Di questi, 58 (26,6%) avevano costantemente elevato CA 19-96. Ventrucci et al. riportato su 10 pazienti con aumento costante di CA 19-9 senza tumori maligni, il loro CA 19-9 variava da 112 a 1.338 U / mL13. Nel nostro studio, ci sono stati casi 45 in cui la causa dell’elevazione di CA 19-9 è rimasta sconosciuta dopo l’indagine. In 10 pazienti tra loro, il CA 19-9 è rimasto costantemente alto senza malattia causale durante il periodo di follow-up. È noto che i geni Lewis (FUT3) e Secretor (FUT2) regolano la secrezione di CA 19-939,40,41., L’inattività di Lewis raramente porta alla secrezione di CA 19-9 e l’inattività del secreto può aumentare la secrezione di CA 19-9. I pazienti sono stati divisi in tre sottogruppi in base ai loro genotipi: gruppo Lewis (−), Secretor ( – )/Lewis (+) e Secretor (+)/Lewis (+) 39. Il livello sierico di CA 19-9 potrebbe essere elevato nel gruppo Secretore ( – ) / Lewis (+). Dovrebbe essere preso in considerazione che il livello sierico di CA 19-9 è influenzato dai genotipi quando c’è un innalzamento di CA 19-9 senza una malattia causale.
La maggior parte delle malattie benigne sono caratterizzate da una diminuzione o un valore costante di CA 19-9 dopo il follow-up., D’altra parte, CA 19-9 nelle malattie maligne può essere marcatamente elevato anche dopo un breve periodo di follow-up6. Pertanto, quando la causa dell’elevazione di CA 19-9 è sconosciuta anche dopo uno screening sistematico, questi pazienti devono sottoporsi a uno studio di follow-up dopo 1 mese. Se CA 19-9 rimane costantemente elevato senza modifiche, si consiglia di ricontrollare CA 19-9 dopo 3 mesi. Se il livello di CA 19-9 è marcatamente diminuito o normalizzato, uno studio di follow-up consecutivo di CA 19-9 non ha alcun beneficio clinico anche se la causa esatta dell’elevazione non è stata spiegata., Se CA 19-9 aumenta continuamente, la necessità di ulteriori indagini per escludere tumori maligni è di fondamentale importanza (Fig. 3).
Una limitazione di questo studio è che si trattava di uno studio retrospettivo e le ragioni del test CA 19-9 variavano da soggetti, quindi le cause dell’elevazione di CA 19-9 nelle malattie benigne non potevano rappresentare la frequenza delle malattie causali nella situazione clinica reale. La seconda limitazione è che era impossibile eliminare la possibilità di errori di laboratorio. Tuttavia, il nostro ospedale ha gestione della qualità per il test CA 19-9., Inoltre, il medico di laboratorio (Y. Park) ha ricontrollato la possibilità di errore di laboratorio in soggetti il cui CA 19-9 elevato senza cause e tornato alla normalità entro un mese. Non è stata trovata alcuna prova di errore di test. La terza limitazione è che l’associazione tra malattia benigna e elevazione di CA 19-9 era presunta ma priva di prove certe. Solo la riproducibilità dell’elevazione di CA 19-9 per malattia benigna sarà una prova definitiva. Tuttavia, è difficile in un ambiente clinico e non è possibile in questo studio retrospettivo., Tuttavia, pensiamo che il principio di determinare le malattie causali in questo studio sia pratico e persuasivo.
In conclusione, deve essere eseguito un approccio sistematico per identificare la malattia benigna che causa l’innalzamento di CA 19-9 in pazienti senza evidenza di malattie maligne o pancreatobiliari. Suggeriamo un algoritmo per indagare le cause e seguire questi pazienti. Parametri e test da esaminare e rivedere sono radiografia del torace o TC, revisione della TC addominale per la malattia ginecologica, funzionalità epatica, glicemia e HbA1c, e la funzione tiroidea., Attraverso questo processo, i pazienti possono evitare la paura di malattie maligne nascoste e possono essere risparmiati da uno studio di follow-up non necessario.
