Amiodarone endovenoso

Due articoli tempestivi pubblicati in questo volume di circolazione da Scheinman et al1 e Kowey et al2 presentano dati provenienti da studi recentemente completati che confermano l’efficacia dell’amiodarone endovenoso nelle tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali. L’amiodarone endovenoso ha recentemente ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration per il trattamento acuto e la prevenzione della fibrillazione ventricolare (VF) e della tachicardia ventricolare emodinamicamente destabilizzante (VT) refrattaria ad altre terapie., I due studi sopra menzionati sono stati eseguiti in pazienti gravemente malati che presentavano aritmie ventricolari potenzialmente letali non controllate da diversi altri antiaritmici per via endovenosa.

L ‘età media dei pazienti in questi studi era nell’ intervallo di 60 anni, il 75% dei pazienti erano uomini, la frazione media di eiezione era del 31%, l ‘ 81% aveva avuto un precedente infarto miocardico, il 19% era su supporto del ventilatore e il 23% era su supporto della pompa a palloncino., Pertanto, questi pazienti erano anziani, avevano una grave cardiopatia ischemica strutturale e disfunzione ventricolare sinistra e tutti i pazienti avevano VT emodinamicamente destabilizzante, VT incessante e/o VF., La prognosi di questa popolazione limitata, il disegno dello studio: (1) era immorale per considerare un placebo gruppo di controllo; (2) supplementare bolo dosi sono state ammesse per prevenire il ripetersi di tachiaritmie ventricolari; (3) open-label di terapia, è stato consentito anche dopo la terapia in doppio-cieco, nel tentativo di salvare i pazienti da morire; e (4) dati i limiti dei criteri di iscrizione, di un gran numero di centri sono stati richiesti per l’iscrizione.,

Uno studio precedente3 con dosi di 500, 1000 e 2000 mg ogni 24 ore ha dimostrato che tutte queste dosi erano altrettanto efficaci nel trattamento delle tachiaritmie ventricolari. A dosi più elevate è stato osservato un aumento dell ‘ ipotensione dose-correlato. Pertanto, sebbene l’amiodarone per via endovenosa a queste dosi sembrasse avere una certa efficacia, non è stato stabilito un intervallo di dosaggio efficace per guidare il dosaggio nella situazione clinica.

Scheinman et al1 hanno condotto uno studio in doppio cieco, dose-ranging, confrontando tre diverse dosi di amiodarone per via endovenosa (125, 500 e 1000 mg/24 h)., Con l’aumentare delle dosi, l’efficacia complessiva, definita dal numero totale di tassi di eventi VT durante la terapia in doppio cieco, è diminuita alle dosi più elevate. C’era una statistica (P <.05) differenza tra le dosi da 125 e 1000 mg. Questi dati suggeriscono che 1000 mg/24 h sarebbe una dose iniziale ragionevole per amiodarone per via endovenosa. La tendenza verso un numero inferiore di dosi supplementari alla dose di 1000 mg ha sostenuto questa raccomandazione di dosaggio. Da notare, non vi è stato alcun aumento dose-correlato nell’ipotensione indotta dal farmaco tra le dosi di 125, 500 e 1000 mg.,

Lo studio di Kowey et al2 è stato uno studio comparativo che ha confrontato bretylium endovenoso (2500 mg/24 h) con due dosi di amiodarone endovenoso (125 e 1000 mg/24 h). Questo studio ha dimostrato che la dose di 1000 mg era più efficace della dose di 125 mg, come evidenziato dalla necessità meno frequente di dosi supplementari e significativamente meno eventi aritmici all’ora con la dose più alta di amiodarone. Questi dati erano coerenti con i risultati di Scheinman et al.1 L’amiodarone per via endovenosa sembrava avere un’efficacia almeno pari a quella del bretylium per via endovenosa., I pazienti trattati con bretylium presentavano più ipotensione correlata al farmaco e un tasso di abbandono dei pazienti più elevato rispetto ai pazienti trattati con amiodarone. Pertanto, l ‘amiodarone per via endovenosa presentava un profilo di sicurezza migliorato rispetto all’ uso acuto di bretylium per via endovenosa in questo ambiente di pazienti.,

Questi studi dimostrano l ‘efficacia dell’ amiodarone per via endovenosa nel trattamento della tachiaritmia ventricolare pericolosa per la vita mediante (1) la diminuzione dose-correlata dei tassi di eventi VT, (2) l ‘ aumento dose-correlato nel tempo al primo evento VT e (3) la diminuzione dose-correlata nella necessità di infusioni supplementari di amiodarone in bolo. Questi studi comparativi hanno stabilito un intervallo clinico di dose utile per l’amiodarone endovenoso. Alla dose di 1000 mg / 24 ore, non vi è evidenza di un aumento dose-correlato degli effetti avversi o della mortalità emergenti dal trattamento.,

L’amiodarone endovenoso ha alcuni effetti inotropi negativi che possono essere accentuati nei pazienti critici.4 Questo effetto è controbilanciato dagli effetti vasodilatatori del farmaco e si può notare solo una piccola diminuzione complessiva della gittata cardiaca. L’ipotensione si verificherà se il farmaco viene somministrato a una dose troppo alta o troppo rapidamente. Un piccolo numero di pazienti (circa il 3%) richiederà un’alterazione del dosaggio o l’interruzione del farmaco a causa dell’ipotensione., Parte dell’ipotensione indotta dal farmaco può essere secondaria alla vasodilatazione o all’emodinamica negativa del veicolo, polisorbato 80. Il trattamento dell’ipotensione indotta da farmaci comprende la diminuzione delle velocità di infusione, l’interruzione dell’infusione, l’espansione del volume endovenoso e l’uso di vasopressori o agenti inotropi positivi.

L’amiodarone endovenoso ha una farmacocinetica interessante e complessa. Le concentrazioni sieriche di picco dopo infusioni di 15 minuti in volontari sani variano da 5 a 41 mg / L., I livelli di picco dopo 150 mg di infusioni supplementari in pazienti con VT / VF variano tra 7 e 26 mg / L. A causa della rapida distribuzione di questo farmaco, le concentrazioni sieriche diminuiscono al 10% dei valori di picco entro 30-45 minuti dopo la fine dell’infusione. Dopo 48 ore di infusione continua più infusioni supplementari, le concentrazioni sieriche di amiodarone variano da 0,7 a 1,4 mg/L. Sembra esserci poca importanza del desetilamiodarone, poiché le concentrazioni di questo metabolita attivo non sono misurabili in fase acuta., Non sembra essere necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con problemi renali, malattia epatica o disfunzione ventricolare sinistra.

Devono essere seguite precauzioni speciali nell’uso di amiodarone per via endovenosa. Per evitare la flebite, si raccomanda la somministrazione attraverso una linea venosa centrale. Se il farmaco viene somministrato attraverso una linea periferica, le concentrazioni non devono superare i 2 mg/ml. Il farmaco non ha bisogno di essere protetto dalla luce ed è stabile nel 5% di destrosio in soluzione acquosa (D5W) in poliolefina o contenitori di vetro., L’amiodarone si assorbe in tubi di cloruro di polivinile; tuttavia, le attuali raccomandazioni di dosaggio sembrano corrette per questo. A causa della formazione di precipitato, l’amiodarone per via endovenosa non deve essere somministrato in concomitanza con acido acetico, aminofillina, mezlocillina sodica, cefamandolo nafato, cefazolina sodica, eparina sodica, sodio acetato o chinidina gluconato.

Il meccanismo d’azione dell’amiodarone per via endovenosa non è chiaro. Ovviamente, un farmaco con una lunga emivita orale che funziona entro un’ora quando somministrato per via endovenosa ha un meccanismo d’azione diverso da quello della sua controparte orale., A differenza di amiodarone orale, il dosaggio a breve termine con amiodarone endovenoso non è associato ad alcun prolungamento significativo della durata del potenziale d’azione (intervallo QT) o al blocco del canale del sodio dipendente dall’uso. A breve termine, si notano proprietà antisimpatiche e di blocco dei canali del calcio. Sebbene l’amiodarone endovenoso prolunghi la conduzione nodale AV e la refrattarietà, differisce dall’amiodarone orale in quanto l’amiodarone endovenoso a breve termine ha poco o nessun effetto sulla lunghezza del ciclo sinusale, sulla conduzione infranodale o intraventricolare o sui periodi refrattari atriali e ventricolari.,5 Scheinman et al1 nota che ” l’inizio più rapido dell’azione per la formulazione endovenosa rispetto alla formulazione orale può essere il risultato di una consegna più rapida, di un aumento dei livelli ematici e di una maggiore biodisponibilità, con conseguente esposizione dei tessuti cardiaci a concentrazioni più elevate di amiodarone.”

amiodarone per via endovenosa può essere somministrato per via parenterale in pazienti critici. L’opzione parenterale è importante per i pazienti non controllati con lidocaina endovenosa, procainamide o bretylium., La rapida insorgenza d’azione sembra essere secondaria ad alte concentrazioni sieriche quando il farmaco viene somministrato per questa via. L’attuale raccomandazione di dosaggio per l’amiodarone endovenoso è di somministrare ≈1000 mg nelle prime 24 ore. L’infusione iniziale deve contenere 3 ml di iniezione di amiodarone (150 mg) in 100 mL D5W (concentrazione di 1,5 mg/mL). Si dovrebbe infondere questo 100 mL in 10 minuti (15 mg/min) per un totale di 150 mg. La terapia viene continuata con un’infusione a carico lento contenente 18 mL (900 mg) di iniezione di amiodarone in 500 ml di D5W (concentrazione di 1,8 mg/mL)., Questa infusione deve essere somministrata ad una velocità di 1 mg / min per 6 ore, che fornirà circa 360 mg in quel periodo di tempo. Questa è seguita da un’infusione di mantenimento ad una velocità di 0,5 mg/min, che nell’arco di 18 ore totalizzerà circa 540 mg. Le raccomandazioni di cui sopra daranno ≈1000 mg di amiodarone nelle prime 24 ore. Per il trattamento dopo le prime 24 ore, l’infusione di mantenimento di 0,5 mg/min, o 30 mg/h, deve essere continuata., In caso di episodi di rottura di VT / VF, infusioni supplementari da 150 mg di farmaco miscelato con 100 ml di D5W possono essere somministrate in 10 minuti per ridurre al minimo il potenziale di ipotensione.

L’amiodarone per via endovenosa sarà un’importante terapia aggiuntiva per la gestione delle tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali in ambito di terapia intensiva. Una volta che il paziente è stabilizzato, deve essere presa una decisione a lungo termine riguardante la somministrazione orale continua. Quando questo farmaco viene utilizzato a breve termine, il profilo di effetti collaterali a lungo termine di amiodarone orale è di scarsa preoccupazione., Il modo in cui questo farmaco si inserisce nell’armamentario dei medici deve ancora essere determinato; tuttavia, la disponibilità di un’altra opzione di trattamento antiaritmico nell’impostazione della cura critica è attesa da tempo.

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